[发明专利]一类含羟基的四肽类药物中间体及其制备方法

说明书

本发明提供一类含羟基的四肽类药物中间体。通式如下(I)(I)，式中R¹为甲基、乙基、异丙基、异辛基、正庚基，R²为氯、溴、甲基、异辛基、正庚基，R³为氢或氯，R⁴为甲基、乙基、异丙基、正己基等烷基，苯基、取代苯基等芳基或杂芳基，R⁵为甲基、乙基、异丙基、正己基等烷基，苯基、取代苯基等芳基或杂芳基。其制备方法是将邻酰胺基苯甲酸与酮醛、胺和异腈在20‑40℃下反应，反应溶剂为甲醇，反应完成后，加入还原剂硼氢化钠，在20‑40℃下继续搅拌1‑5小时，反应完成后，在减压下脱去溶剂甲醇，残留物柱层析得到通式(I)的目标化合物。该类药物中间体可进一步用于合成抗菌活性肽类药物。

技术领域

本发明涉及一类含羟基的四肽类药物中间体及其制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

多肽是氨基酸以肽键连接在一起而形成的化合物，多肽是蛋白质水解之后得到的产物。由两个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物叫做二肽，同理类推还有三肽、四肽、五肽等。在人体内，很多活性物质都是以肽的形式存在的。肽涉及人体的激素、神经、细胞生长，生殖各领域，其重要性在于调节体内各个系统和细胞的生理功能，激活体内有关酶系，促进中间代谢膜的通透性，或通过控制DNA转录或影响特异的蛋白合成，最终产生特定的生理效应。肽是涉及人体内多种细胞功能的重要物质。肽可以合成细胞，并调节细胞的功能活动。肽可在人体作为运输工具，将人体所食的各种营养物质与各种维生素、生物素、钙及对人体有益的微量元素输送到人体各细胞、器官和组织。肽是人体重要的生理调节物，它可全面调节人体生理功能，增强和发挥人体生理活性，它具有重要的生物学功能。肽对人的细胞活性、功能活动、生命存在都非常重要。在在本专利中，我们利用基于异腈的多组分反应(IMCR)即Ugi反应及其后修饰反应制备了一类结构新颖的含羟基的四肽类衍生物。该类药物中间体可用于抗菌活性肽类药物的合成。

发明内容

本发明的主要目的在于探索提供药物中间体含羟基的四肽类药物中间体。

本发明提出了含羟基的四肽类药物中间体(I)：

其中，式中R¹为甲基、乙基、异丙基、异辛基、正庚基，R²为氯、溴、甲基、异辛基、正庚基，R³为氢或氯，R⁴为甲基、乙基、异丙基、正己基等烷基，苯基、取代苯基等芳基或杂芳基，R⁵为甲基、乙基、异丙基、正己基等烷基，苯基、取代苯基等芳基或杂芳基。

进一步优选为包括如下结构式的原料：

对于上述的含羟基的四肽类药物中间体，本发明提供一种合成所述的含羟基的四肽类药物中间体的方法，所述方法包括以下合成路径：

所述方法具体包括以下步骤：

将邻酰胺基苯甲酸与酮醛、胺和异腈按摩尔比1：0.5-2：0.5-2：0.5-2依次加入装有甲醇的烧瓶中，在20-40℃下反应，反应20-30小时后，加入硼氢化钠，摩尔用量为邻酰胺基苯甲酸的0.6-2倍，在20-40℃下继续搅拌1-5小时，反应完成后，反应液在减压下脱去溶剂甲醇，残留物柱层析得到通式(I)的目标化合物。所述的酮醛为对位取代的苯乙酮醛衍生物，包括对氯苯乙酮醛、对溴苯乙酮醛、对甲基苯乙酮醛、对异辛基苯乙酮醛或对正庚基苯乙酮醛。

所述的异腈为含酯基的异腈，包括乙酸甲酯异腈、乙酸乙酯异腈或乙酸异己酯异腈。

所述的羧酸为取代邻酰胺基苯甲酸，包括邻酰胺基苯甲酸或4-氯邻酰胺基苯甲酸。

所述的胺为各种脂肪族胺或芳香族胺，包括甲胺、乙胺、异丙胺、正己胺、苯胺、对氯苯胺。

本发明有益效果如下：