[发明专利]一种盐酸头孢甲肟的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸头孢甲肟的制备方法。该方法是将氨噻肟酸进行三甲基硅基保护后，再用活化试剂将其羧基活化，然后与7‑ATCA盐酸盐进行反应，最后经盐酸酸化后降温养晶得到盐酸头孢甲肟，以上方法生产的盐酸头孢甲肟纯度大于99.5％，产品摩尔收率88％以上。本发明的原料便宜易得，产品纯度高，收率高，有利于实现工业生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及到一种抗生素药物盐酸头孢甲肟的制备方法。

背景技术

盐酸头孢甲肟属于第三代半合成头孢类抗生素，具有比头孢噻肟和头孢哌酮更好的抗菌效果，广泛应用于革兰氏阳性菌和阴性菌等细菌感染的治疗当中，此外，盐酸头孢甲肟对变形杆菌、粘质沙雷菌、流感嗜血杆菌、肠杆菌属的抗菌作用也比较强。对消化球菌属、消化链球菌属等也有强的抗菌杀菌作用，可用于敏感菌引起的败血症、呼吸道感染、肝及胆感染、脑膜炎、脓胸、腹膜炎、生殖系统感染、尿道感染和烧伤以及手术伤口感染等。

盐酸头孢甲肟，中文名为：(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫]甲基]-8-氧代-硫-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐(2：1)，是由武田药品工业株式会社研发的第三代广谱头孢类抗生素，在1983年先后在日本、美国等地上市。上市以来销量逐年上升，并载入各国药典。其化合物结构如式(Ⅰ)所示。

盐酸头孢甲肟的合成路线的文献报道很多，如欧洲专利DE27132、美国专利US3262932、陈芬儿主编的1999年版的《有机药物合成法》(第一卷)等，均以7-ACA(3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2-羧酸)为起始原料，工艺路线相对较长，操作步骤较繁琐，收率均不高，而且制备的最终产品杂质水平较高，色级较深。

中国专利CN103613604A中报道的合成方法：以3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基-7-氨基-头孢烷酸盐酸盐(即7-ATCA·HCl)为起始原料，与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基-乙酰-苯并噻唑硫酯(即AE活性酯)在碱化剂存在条件下进行缩合反应，然后经过无菌处理，得到无菌头孢甲肟钠。

中国专利CN104447798A中报道的合成方法：将7-ATCA或7-ATCA盐酸盐与AE活性酯溶于二氯甲烷中并在-5℃～15℃下滴加有机碱，反应结束后，加入水多次提取，水相经脱色后加入亲水性溶剂，在10℃～35℃下滴加盐酸结晶析出盐酸头孢甲肟。

上述两种方法的合成产率较低，纯度不好。

中国专利CN101550150中报道的合成方法：将2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸和三苯基氯甲烷反应，得到2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸盐酸盐；再用对甲苯磺酰氯活化2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸中的羧基基团，使之能与7-ACA反应得到盐酸头孢噻肟酸，再与1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑反应，分别用碳酸钠和盐酸调节pH值，最终得到盐酸头孢甲肟。这种方法所用的原料三苯基氯甲烷和对甲苯磺酰氯都比较昂贵，工业化生产过程中会使成本增加很多，并且所得产品纯度和产率都较低。

发明内容

本发明克服了现有技术的不足，提供了一种改进的高收率制备盐酸头孢甲肟的方法。本发明将氨噻肟酸进行三甲基硅基保护后，再用活化试剂将其羧基活化，然后与7-ATCA盐酸盐进行反应，最后经盐酸酸化后降温养晶得到盐酸头孢甲肟。本发明的原料便宜易得，产品纯度高，收率高，有利于实现工业生产。

本发明的技术方案是：一种盐酸头孢甲肟的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

(1)在有机溶剂中，氨噻肟酸(式Ⅱ化合物)与三甲基硅基保护剂进行反应，得到式Ⅲ化合物的反应溶液；