[发明专利]阿帕鲁胺的合成方法及其中间体

说明书

本发明公开了阿帕鲁胺的合成方法，以N‑甲基‑2‑氟‑4‑卤代‑苯甲酰胺化合物1和环丁氨酸盐酸盐2为起始原料通过Ullmann反应缩合得到中间体化合物3再酯化得到中间体化合物4，然后再与硫氰化盐反应环化得到化合物5，再与化合物5偶联缩合得到阿帕鲁胺。本发明的合成方法都极大地缩短了路线步骤，提高了路线效率，避免了使用贵金属催化剂，降低了工艺成本，而且减少了副产物的生成，利于提高最终成品纯度。路线如下：R取代基表示烷基，包括但不仅限于甲基或乙基。

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及用于制备阿帕鲁胺的新合成方法以及涉及到的中间体。

背景技术

阿帕鲁胺(Apalutamide，代号ARN-509)是一种第二代雄激素受体信号抑制剂，是由美国Aragon制药公司研发，后被美国强生收购。该药用于治疗去势抵抗性前列腺癌，对于抑制癌细胞的生存和生长有较好的作用。目前三期临床实验也进展顺利，如果获批，将能够满足许多前列腺癌症患者的需求，极具市场前景。

阿帕鲁胺化学名为：4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，结构式如下所示：

PCT专利WO2007126765报道了阿帕鲁胺的合成方法，利用2,4-二氟苯甲酰氯为起始原料，经过与甲胺缩合，然后与4-甲氧基苄胺进行氨代反应，再酸解脱PMP保护得到关键中间体一：N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺；利用3-(三氟甲基)吡啶-2-醇经过碘代、氯化反应得到2-氯-3-三氟甲基-5-碘吡啶，然后在钯的催化下先与4-甲氧基苄胺偶联，再与二氰化锌进行氰化反应，最后再脱去PMP保护基得到关键中间体二：2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶。然后将N-甲基-2-氟-4-氨基苯甲酰胺与氰化钠、环丁酮进行Strecker反应得到的环丁氨腈中间体与2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶与硫代光气反应得到的硫代异氰酸酯中间体进行缩合环化得到最终产品。此路线线性步骤过长，路线中使用了剧毒氰化钠，工艺操作比较繁琐，而且多步反应需要使用贵金属钯催化，放大生产路线成本较高。

PCT专利WO2016100645简化了阿帕鲁胺的新合成方法，利用3-三氟甲基-5-硝基吡啶经过溴代、氰代反应，再钯碳氢化还原得到中间体2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶，然后利用3-氟-4-碘苯胺与环丁酮、氰化物的Strecker反应得到的环丁氨腈中间体与2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶在硫代羰基化合物作用下缩合环化，再完成贵金属钯的催化下的羰基插入反应得到羧酸酯中间体或经格氏交换后与干冰反应得到羧酸中间体，最后再酰胺化得到最终产品阿帕鲁胺。路线虽然步骤较短，钯催化的羰基插入反应或格氏交换反应路线成本较高，工艺生产实验条件较苛刻，仍需要找到工艺路线简单、收率较高、成本低廉、适宜工业化生产的方法合成阿帕鲁胺。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种阿帕鲁胺及其关键中间体的新合成方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。

本发明目的之一是提供一种阿帕鲁胺新的中间体4及其合成方法。

阿帕鲁胺中间体化合物4，结构式为：

其中，R取代基表示烷基，包括但不仅限于甲基或乙基。

阿帕鲁胺中间体化合物4的合成方法，包括如下步骤：

(1)将N-甲基-2-氟-4-卤代-苯甲酰胺化合物1和环丁氨酸盐酸盐2在铜盐的催化下进行Ullmann反应得到中间体化合物3；

其中，X可以选自碘、溴或氯；