[发明专利]C5orf42基因突变体及其应用

说明书

本发明提供一种分离的编码C5orf42基因突变体的核酸，所述核酸具有以下14个位点突变中的至少一个：c.9368delC、c.9177dupA、c.8679_8680del、c.8377_8378del、c.7702_7703insCTTT、c.7242dupA、c.6515_6522del、c.4598dupA、c.4541delT、c.650GA、c.230_233delCTGG、c.3GA、c.217+1GA和c.‑47‑3CA。这些突变体可以应用于Joubert综合征的检测和治疗，具有非常广泛的临床应用价值。

技术领域

本发明涉及分子生物学领域，具体涉及一种C5orf42基因突变体及其应用。

背景技术

Joubert综合征(Joubert syndrome，MIM#213300)是一种罕见的神经系统疾病，主要表现为小脑蚓部发育不全或缺如，于1969年由Joubert等首次报道，发病率估计约为1:100 000。Joubert综合征最典型的特点为小脑蚓部发育不全或缺如，临床表现主要包括阵发性呼吸过度或者呼吸暂停、共济失调、发育迟缓、眼球运动障碍、认知缺陷，部分患者常伴发视网膜缺损或视网膜发育不良、多囊肾和多指(趾)症，肝纤维囊肿等。

Joubert综合征通常由MRI结合临床表现进行确诊。1992年，Saraiva和Baraitser在总结了101个病例以后提出了Joubert综合征的诊断标准：(1)小脑蚓部发育不全；(2)肌张力低；(3)发育迟缓；(4)异常呼吸或者异常眼运动。1997年，Maria等又将影像学的“磨牙征”等加入了JS的诊断标准中。Joubert综合征主要的影像学特征性表现有：小脑蚓部部分或完全缺如、小脑上脚增粗，表现出“磨牙征”(molar tooth sign，MTS，又称“臼齿征”)“中线裂”或“蝙蝠翼”，其中“磨牙征”是Joubert综合征诊断的最重要特征。目前临床上通常把所有具有“磨牙征”的疾病统称为Joubert综合征及其相关疾病(Joubert syndromerelated disorders，JSRD)。

Joubert综合征是一种遗传性疾病。大部分为散发，其主要的遗传方式是常染色体隐性遗传，仅在少部分因OFD1基因突变导致的患者中表现为X连锁隐性遗传。目前已经报道Joubert综合征的致病基因有超过30个，分别为：INPP5E、TMEM216、AHI1、NPHP1、CEP290、TMEM67、RPGRIP1L、ARL13B、CC2D2A、OFD1、TTC21B、KIF7、TCTN1、TMEM237、CEP41、TMEM138、C5orf42、TCTN3、ZNF423、TMEM231、CSPP1、PDE6D、KIAA0586、TCTN2、CEP104、KIAA0556、B9D1、MKS1、TMEM107、ARMC9、CEP290、SUFU、PIBF1以及KIAA0753。其中，以C5orf42、CC2D2A、CEP290、AHI1以及TMEM67基因的突变最为常见。

C5orf42是第17个被发现的Joubert综合征致病基因。C5orf42是位于5号染色体的第42个开放阅读框的基因，它包含52个外显子区域，编码一个包含有3198个氨基酸的蛋白质。但是目前已知的大部分C5orf42突变都分布coiled-coil结构域和跨膜结构域以外的区域。蛋白质组学的分析发现，C5orf42广泛的表达于包括脑在内的人体各种组织中，而在其他脊椎动物中也有C5orf42同源蛋白的存在。2013年，Lopez等在对口面趾综合征VI型(Oral-facial-digital syndrome type VI，OFD VI)家系的遗传机制研究中发现11个家系中有9个家系为C5orf42突变导致的，因此认为C5orf42是OFD VI的主要致病基因；随后Romani等的研究发现，C5orf42在单纯型的Joubert综合征中具有8.9％的突变率；在致死性畸形-Meckel综合征的基因筛查过程中也发现有C5orf42突变的存在。截止目前，已经有超过60个不同的C5orf42突变位点被发现，但中国人群中的C5orf42基因突变只有两个突变位点的报告，分别为c.3676CT,p.Arg1226X以及c.8310_8311insT。