[发明专利]从酶法制备β-内酰胺类抗生素的反应产物中分离β-内酰胺类抗生素的方法

说明书

本发明涉及β‑内酰胺类抗生素制备领域，公开了从酶法制备β‑内酰胺类抗生素的反应产物中分离β‑内酰胺类抗生素的方法，该方法包括：(1)在0‑10℃的温度条件下，将所述反应产物通过40‑100目的筛网，得到含有β‑内酰胺类抗生素的滤出液和含有酶的截留物；(2)将所述滤出液的pH用酸调节至0.5‑2进行溶清，溶清后进行固液分离，得到含有β‑内酰胺类抗生素的液相；(3)将所述液相的pH用碱调节至3.5‑5.5进行结晶，得到含有β‑内酰胺类抗生素晶体的晶浆液。通过本发明的方法制备的β‑内酰胺类抗生素产品流动性好，且产品收率高。

技术领域

本发明涉及β-内酰胺类抗生素的制备领域，具体涉及一种从酶法制备β-内酰胺类抗生素的反应产物中分离β-内酰胺类抗生素的方法。

背景技术

目前，在医药领域使用的抗生素种类繁多，而β-内酰胺类抗生素属于常见的一类，且是目前使用量较大的一类。β-内酰胺类的抗生素主要影响细菌细胞壁的形成，导致细胞壁疏松，无法保护菌体。而渗透压的作用会使菌体从外界吸入过多的物质，使菌体涨破。

该类抗生素主要有阿莫西林、氨苄西林、头孢氨苄等含有β-内酰胺环的物质。

β-内酰胺类抗生素的制备方法包括化学合成法和酶促合成法。化学合成的方法存在反应步骤长，三废产生量高，过程大量使用化学溶剂的缺点。近年来随着绿色合成理念在药物制备工业中的普及应用和β-内酰胺类抗生素酶合成工艺水平的发展，酶法合成β-内酰胺类抗生素已经成为制备β-内酰胺类抗生素的主要方法。

酶法合成β-内酰胺类抗生素技术主要工艺路线为β-内酰胺类抗生素的母核及其侧链在合成用固定化青霉素酰化酶的催化作用下合成β-内酰胺类抗生素，再经过分离酶、结晶、干燥后得到β-内酰胺类抗生素成品。在酶法合成β-内酰胺类抗生素实践中仍存在一些问题，例如，最终产品收率有待进一步提高，且流动性较差。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术存在的上述问题，提供一种从酶法制备β-内酰胺类抗生素的反应产物中分离β-内酰胺类抗生素的方法，该方法制备的β-内酰胺类抗生素产品流动性好，且产品收率高。

为了实现上述目的，本发明提供一种从酶法制备β-内酰胺类抗生素的反应产物中分离β-内酰胺类抗生素的方法，该方法包括：

(1)在0-10℃的温度条件下，将所述反应产物通过40-100目的筛网，得到含有β-内酰胺类抗生素的滤出液和含有酶的截留物；

(2)将所述滤出液的pH用酸调节至0.5-2进行溶清，溶清后进行固液分离，得到含有β-内酰胺类抗生素的液相；

(3)将所述液相的pH用碱调节至3.5-5.5进行结晶，得到含有β-内酰胺类抗生素晶体的晶浆液。

优选地，步骤(3)中，在用碱对所述滤液进行pH值调节前，该方法还包括向所述滤液中加入晶种；在该情况下，步骤(3)包括：

(3a)将所述液相与所述晶种接触，同时用碱将其pH调节至3.5-4.5，以对部分所述液相进行结晶，得到第一结晶产物；

(3b)将所述第一结晶产物与结晶体系分离，之后继续对剩余液相进行结晶，得到第二结晶产物；

(3c)将所述第一结晶产物和第二结晶产物合并，并用碱将合并后的结晶产物的pH调节至4.5-5.5，得到含有β-内酰胺类抗生素晶体的晶浆液。

通过上述技术方案，本发明能够取得如下的有益效果：

1、本发明在低温下进行酶与β-内酰胺类抗生素的分离，因此，通过该方法，β-内酰胺类抗生素损耗较小，有利于提升产品收率和产品质量。

2、酶反应结束后降低体系温度，可以有效地降低生成物β-内酰胺类抗生素在母液中的溶解度，降低出料过程母液中产品的浓度，这有利于抑制产品降解，达到提升产品收率的效果。