[发明专利]一种艾瑞昔布的制备方法

说明书

本发明提供一种艾瑞昔布的制备方法，该方法利用ɑ‑正丙胺基‑4‑甲磺酰基苯乙酮(Ⅱ)和4‑甲基苯乙酸酯(Ⅲ)为主要原料，经酰胺化反应得到N‑正丙基‑N‑对甲磺酰苯甲酰基甲基‑4‑甲基苯乙酰胺(Ⅳ)，然后于碱和酯作用下经分子内环化反应得到艾瑞昔布(Ⅰ)。本发明方法合成路线简短，操作简便，易于纯化，对设备要求低，易于实现，废水产生量少，绿色环保，适合大规模工业化生产；同时本发明反应选择性好，副产物少，产物收率和纯度高。

技术领域

本发明涉及一种艾瑞昔布的制备方法，属于医药化学技术领域。

背景技术

艾瑞昔布(Ⅰ)，英文名为Imrecoxib，商品名为“恒扬”，化学名称为N-正丙基-3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-2,5-二氢-1H-2-吡咯烷酮，是由江苏恒瑞医药公司研发的一种高度选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，为中国1.1类非甾体抗炎镇痛药(NSAIDs)，主要通过抑制COX-2，从而抑制炎性前列腺素的产生，其抗炎镇痛作用良好，其作用机制较少抑制COX-1，因此很少影响生理保护功能，副作用小，临床不良反应较少，于2011年经CFDA批准上市，用于缓解骨关节炎的疼痛症状，适用于男性以及非育龄期且无生育要求的妇女。

艾瑞昔布化学结构式如下所示：

目前，艾瑞昔布的合成路线主要有以下三种。

一、专利文献US2004029951和文献“中国医药工业杂志，2017,48(4)，492-494”以对甲磺酰基苯乙酮为原料，经溴代制得a-溴代对甲磺酰基苯乙酮，然后经硼氢化钠还原、消除氢溴酸得到2-对甲磺酰基苯基环氧乙烷，与正丙胺开环加成反应生成N-正丙基-β-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺，再与对甲基苯乙酰氯或对甲基苯乙酸-N,N'-羰基二咪唑(CDI)经酰胺化反应制备N-正丙基-N-[2-羟基-2-对甲磺酰基苯基乙基]对甲基苯乙酰胺，经Jone′s试剂或吡啶三氧化铬氧化羟基得到N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基对甲基苯乙酰胺，最后在碱性介质作用下经缩合反应制得艾瑞昔布。上述两篇文献中的总收率分别为26.1％和38.5％(以2-对甲磺酰基苯基环氧乙烷计)，相应的反应过程描述为以下合成路线1。

但合成路线1路线长，操作繁琐，反复涉及中间体价态变化，涉及还原，氧化步骤，特别是氧化步骤用到Jones试剂或三氧化铬-吡啶等氧化剂，氧化步骤产率低，需先采用柱色谱纯化，再经重结晶得成品，不易分离纯化，难以完全去除中间体和产品中的金属铬残留，废水量大，不适用于大规模生产。

二、中国专利文献CN102206178A以对甲磺酰基苯乙酮为原料，经溴代反应得到α-溴代对甲磺酰基苯乙酮，然后和对甲基苯乙酸酯化、成环制备4-(4-甲磺酰基苯基)-3-(4-甲基苯基)-2,5-二氢呋喃-2-酮，再和乙酸、正丙胺高温下反应制备艾瑞昔布，总收率34.3-35.2％(以对甲磺酰基苯乙酮计)，相应的反应过程描述为以下合成路线2。

尽管合成路线2路线短，但是所涉及中间体α-溴代对甲磺酰基苯乙酮稳定性差，副产物较多，最后一步需要高温反应(160℃，8h)或使用高沸点的溶剂(如乙酸、磷酸)，对设备要求较高，且高温下反应选择性低，产品收率低(72.8-80.0％)，不利于终产物的质量保证，不利于工业化生产。

三、中国专利文献CN104193664A以对甲基苯乙酰卤(氯或溴)和正丙胺经酰胺化反应得到N-正丙基对甲基苯乙酰胺，然后和ɑ-溴(氯)代对甲磺酰基苯乙酮于醇钠作用下环化制备艾瑞昔布，报道总收率87.0％(以对甲基苯乙酰卤计)，相应的反应过程描述为以下合成路线3。