[发明专利]一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐、合成方法

说明书

一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐、合成方法，结构通式为：其中，R₁，R₃选自氢、氯或甲基；R₂选自氢、甲基、异丙基、叔丁基、卤素、羟基或甲氧基。制备方法为：将3‑羟基‑2硝基吡啶溶于DMF中，加入1,2‑二溴乙烷和碳酸钾，反应得到化合物e。将化合物e溶于溶剂DMF中，再加入和碳酸钾后加热反应，反应得到化合物d。化合物d经铁粉还原得到化合物c。将化合物c溶于乙腈溶液中，经溴代反应后得到的产物b。将反应原料化合物b和1‑(1‑叔丁氧羰基哌啶‑4‑基)吡唑‑4‑硼酸频那醇酯加入DME中，再加入Pd(dppf)Cl₂和Cs₂CO₃水溶液，反应后得到化合物a。将化合物a加入二氯甲烷中，在冰浴条件下逐滴加入氯化氢的1,4‑二氧六环溶液，反应后得到产物。本发明提供的结构新颖的化合物，具有抗非小细胞肺癌和抗神经母细胞瘤的作用，抗肿瘤活性相当于或优于阳性对照克唑替尼。

技术领域

本发明涉及一种二芳基乙二醚类化合物及其药学上可接受的盐及其化学制备。

背景技术

肺癌是威胁人类健康的最重要疾病之一。间变性淋巴瘤激酶(AnaplasticLymphoma Kinase,ALK)阳性非小细胞肺癌约占肺癌患者总人数的5％。以ALK为靶点的酪氨酸激酶抑制剂是治疗ALK阳性非小细胞肺癌的有力手段。克唑替尼是一种口服的治疗ALK阳性非小细胞肺癌的酪氨酸激酶抑制剂。克唑替尼是ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂，对酪氨酸激酶c-Met、ALK以及ROS1均有抑制作用(Segaliny AI等,J Bone Oncol.4:1-12,2015)。作为第一代ALK抑制剂，克唑替尼在2011年被美国FDA批准用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌晚期患者。2016年，克唑替尼又被美国FDA批准为用于治疗ROS1阳性非小细胞肺癌。克唑替尼能够显著改善ALK阳性非小细胞肺癌患者的病情，其治疗客观缓解率达60％，无进展生存期达8个月-10个月，总生存期显著延长(Krytska K等,Clin Cancer Res.22:948-960,2016；Camidge DR等Lancet Oncol.13:1011-1019,2012；Shaw AT等,N Engl J Med.368:2385-94,2013)。但是服用克唑替尼的患者往往在1-2年内即会出现耐药，且中枢神经系统的复发较为常见(Katayama R等,P Natl Acad Sci USA.108:7535-7540,2011)。克唑替尼还具有多种不良反应，如视力障碍、呕吐、恶心和腹泻等，严重不良反应发生率达19.9％(Zhu Q等,Oncotarget.8:75372,2017.)。

发明内容

本发明公开一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐、合成方法，二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐可以用于治疗非小细胞肺癌和神经母细胞瘤。

本发明的技术方案为：

一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐，所述的二芳基乙二醚类化合物通式为：

其中，R₁，R₃选自氢、氯或甲基；R₂选自氢、甲基、异丙基、叔丁基、卤素、羟基或甲氧基。

一种二芳基乙二醚类化合物，其结构式依次如下：