[发明专利]一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐、合成方法

权利要求书

1.一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述的二芳基乙二醚类化合物的化学分子结构通式为：

其中，R₁，R₃选自氢、氯或甲基；R₂选自氢、甲基、异丙基、叔丁基、卤素、羟基或甲氧基。

2.一种二芳基乙二醚类化合物及其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述的二芳基乙二醚类化合物的结构式依次如下：

其中，M1为3-(2-(4-甲苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M2为3-(2-(4-(叔丁基)苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M3为3-(2-(4-甲氧苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M4为3-(2-(4-异丙基苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M5为3-(2-(3,5-二甲基苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M6为3-(2-(4-氟苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M7为3-(2-(3-氯苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基；M8为3-(2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙氧基)5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-氨基。

3.一种二芳基乙二醚类化合物的合成方法，其特征在于：

其合成路线如下：

包括如下步骤：

(1)制备上述化合物e

将反应原料3-羟基-2硝基吡啶溶于N,N-二甲基甲酰胺DMF中，其中，再加入1,2-二溴乙烷和碳酸钾，60℃条件下，反应4h后经冷却、过滤、萃取、浓缩和柱分离等步骤，得到化合物e；所述的3-羟基-2硝基吡啶、1,2-二溴乙烷、碳酸钾的摩尔比为1：5：2～2.5；

(2)制备上述化合物d

将化合物e溶于溶剂DMF中，再加入和碳酸钾后加热反应，碳酸钾作为缚酸剂，在60～100℃温度下，反应4～10h得到化合物d；所述的化合物e与的摩尔比为1：6，其中，R₁，R₃选自氢、氯或甲基；R₂选自氢、甲基、异丙基、叔丁基、卤素、羟基或甲氧基；

(3)制备上述化合物c

化合物d在酸和醇的条件下，在90℃温度下，经铁粉还原反应4～8h，得到化合物c；

(4)制备上述化合物b

在冰浴条件下，将化合物c溶于乙腈溶液中；再加入N-溴代琥珀酰亚胺NBS，经溴代反应4h后得到的产物b，反应完成后经浓缩和柱分离得到纯品；

(5)制备上述化合物a

将反应原料化合物b和化合物1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯加入DME中，化合物1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑-4-硼酸频那醇酯的浓度0.1～0.25mol/L；再加入Pd(dppf)Cl₂和浓度为2.0mol/L的Cs₂CO₃水溶液，最后通入氮气；在90℃温度下搅拌反应4h，反应液经萃取、干燥、过滤、硅胶柱分离提纯分离，得到化合物a；所述的化合物b与Pd(dppf)Cl₂的摩尔比为1:0.04～0.07；所述的化合物b与Cs₂CO₃的摩尔比为1:2～3；

(6)制备上述化合物(I)

将化合物a加入二氯甲烷中，在冰浴条件下逐滴加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液，反应4h后，反应结束自然升温至室温后，加入NaOH溶液调节pH，萃取、干燥、过滤、硅胶柱提纯分离后得到化合物(I)；所述的化合物a与氯化氢的1,4-二氧六环溶液的摩尔比为1:10～32。