[发明专利]一种4-甲基哌啶-3-酮及其衍生物的简便制备方法

说明书

本发明涉及一种4‑甲基哌啶‑3‑酮及其衍生物的简便制备方法。本发明利用α‑甲基‑γ‑丁内酯和硝基甲烷反应制备1‑硝基‑3‑甲基‑5‑羟基正戊‑2‑酮，然后经磺酰氯试剂保护羟基得到1‑硝基‑3‑甲基‑5‑保护氧基正戊‑2‑酮，再经加氢还原硝基为氨基，同时环化得到4‑甲基哌啶‑3‑酮。本发明还提供由4‑甲基哌啶‑3‑酮制备2‑氯‑3‑氨基‑4‑甲基吡啶、N‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑酮的方法。本发明所用原料价廉易得，条件温和，操作简便安全，反应选择性高，产品收率和纯度高，成本低，三废量少，绿色环保。

技术领域

本发明涉及一种4-甲基哌啶-3-酮及其衍生物的简便制备方法，属于医药化学技术领域。

背景技术

奈韦拉平是由德国Boehringer Ingelheim公司研发的非核苷类逆转录酶抑制剂，在酶的催化位点附近结合，直接作用于逆转录酶，抑制其活性，进而抑制HIV复制，在临床中用于抑制艾滋病的母婴病毒传染。2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是一种重要的吡啶衍生物，可用于制备奈韦拉平，目前文献报道2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备方法是由3-氨基-4-甲基吡啶经盐酸-双氧水选择性氯代而制备，收率较高，但是无绿色环保的3-氨基-4-甲基吡啶制备方法。

US200219388和J.Heterocycle Chem.1995,32(1):259～263公开了以2-氨基-4-甲基吡啶为原料，经过重氮化、水解得到2-羟基-4-甲基吡啶，再经混酸(浓硫酸和浓硝酸)硝化得到2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶和2-羟基-4-甲基-5-硝基吡啶混合物，使用三氯氧磷和五氯化磷氯化得到2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶和2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶混合物，然后钯碳催化还原硝基的同时脱氯得到3-氨基-4-甲基吡啶，描述为合成路线1如下：

US5200522和WO9222532利用乙酰乙酸乙酯和氰乙酰胺缩合环化得到2,6-二羟基-3-氰基-4-甲基吡啶，然后氯化制备2,6-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶，然后经过水解制备2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-甲酰胺，再经Hofmann降解得到2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶，然后钯碳催化氢解脱氯得到3-氨基-4-甲基吡啶，描述为合成路线2如下：

以上合成路线1和路线2步骤多，操作繁琐，所用原料2-氨基-4-甲基吡啶价格较高，重氮化、水解反应、混酸硝化和Hofmann降解反应产生大量酸性废水，不利于环保；另外重氮化反应所得4-甲基吡啶-2-重氮盐稳定性差，操作要求高，操作不当容易冲料甚至爆炸，操作安全性差。

CN100460394A利用4-甲基吡啶为原料，于20％发烟硫酸中溴素溴代制备3-溴-4-甲基吡啶，然后于硫酸铜催化下高温氨解得到3-氨基-4-甲基吡啶，两步总收率为62.7％，描述为合成路线3如下：

CN104356057A利用4-甲基吡啶-3-硼酸与无机氨源(氨水或铵盐)于溶剂和金属氧化物催化下一步制备3-氨基-4-甲基吡啶，收率为82-95％，描述为合成路线4如下：

尽管合成路线3和路线4过程简短，但所用原料4-甲基吡啶-3-硼酸价格高，设备要求高，反应具有强烈腐蚀性，操作安全性低，废水量大，该合成路线无工业化意义。

托法替尼，英文名为Tofacitinib，化学名为[(3R,4R)-1-氰乙酰基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，是由美国辉瑞制药公司开发一种治疗类风湿关节炎口服JAK抑制剂，是第一代口服治疗类风湿性关节炎药物，同时也可治疗自身免疫性疾病和器官移植排斥，其中(3R,4R)-N-苄基-4-甲基-3-甲基胺基哌啶二盐酸盐是托法替尼的关键中间体。