[发明专利]双硫酸卡那霉素水合物及其制法

说明书

本发明涉及双硫酸卡那霉素水合物及其制法。具体地说，本发明涉及下式所示化合物，其结晶，其制备方法，以及它们的制药用途。本发明的卡那霉素呈现优异的性质。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种氨基糖苷类抗生素，特别涉及一种卡那霉素的结晶，更具体涉及一种卡那霉素的双硫酸盐，更特别具体的涉及一种双硫酸卡那霉素四水合物。

背景技术

卡那霉素是一种经典的氨基糖苷类抗生素，其早在1977年就已载入《中国药典》，最新的2015年版《中国药典》仍收载了此品种。另外，在各种国外的药典中，卡那霉素也是一种重要的收录品种。这些药典收载的卡那霉素多是其硫酸盐。但是，各种版本的硫酸卡那霉素在硫酸根甚至结晶水的数量上不尽相同，多以单硫酸卡那霉素或者硫酸卡那霉素的名称呈现。各种版本药典收录的卡那霉素品种大致如下表1：

表1：各种版本药典收载的卡那霉素汇总

通常而言，卡那霉素成盐后根据硫酸根的数量，分为单硫酸卡那霉素和硫酸卡那霉素。从上文可知，《中国药典》2000年版收载为硫酸卡那霉素(C₁₈H₃₆N₄O₁₁·1.7H₂SO₄)，此后在ChP2005版、ChP2010版和ChP2015版将单硫酸卡那霉素和硫酸卡那霉素合并为硫酸卡那霉素(C₁₈H₃₆N₄O₁₁·nH₂SO₄)。查阅国外药典，《欧洲药典》8.0版(EP8.0)和《英国药典》2015版(BP2015)等除了收载单硫酸卡那霉素(一水合物)外还收载了仅通过制法表征的酸性硫酸卡那霉素，《美国药典》38版(USP38)收载硫酸卡那霉素为单硫酸盐，而USP39未收载卡那霉素，《日本药局方》17版(JP17)和韩国药典KP10收载了硫酸卡那霉素(C₁₈H₃₆N₄O₁₁·xH₂SO₄)和单硫酸卡那霉素(C₁₈H₃₆N₄O₁₁·H₂SO₄)。

卡那霉素硫酸盐的制剂形式主要有硫酸卡那霉素注射液和硫酸卡那霉素滴眼液，这些水溶液形式的剂型对于原料药中的卡那霉素、硫酸根甚至结晶水比例没有特殊要求，由于原料药物加水溶解呈溶液，这种比例不会影响制剂的性质。但是，例如，中国药典2015版收载的注射液硫酸卡那霉素为无菌分装粉针剂、美国药典38版收载的硫酸卡那霉素胶囊、中国市场上销售的硫酸卡那霉素片、胶囊、颗粒等等均为呈固态的原料药与药用辅料混合制得的固体制剂，其原料药中硫酸根甚至结晶水比例、更进一步的甚至这种固体原料药的晶型，都可能会对制剂性能甚至其生物学性质产生不可预测的影响。

因此，本领域仍然期待对卡那霉素硫酸盐进行深入的研究以期为其优良的制剂制造提供依据。

发明内容

本发明的目的在于提供一种卡那霉素的硫酸盐，期待这种硫酸盐具备一种或多种优异的性质以利于其本身作为药用原料药或者利于其用于制备制剂特别是固体形式的药物制剂。本发明人出人意料的发现通过本发明方法制备得到了一种卡那霉素硫酸盐水合物，这种卡那霉素硫酸盐水合物呈现特定的晶型并且呈现某种/某些优异的药学性能。本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种卡那霉素，其具有如下化学结构式：