[发明专利]载番茄红素自组装纳米胶束及其制备方法

说明书

本发明公开了一种包载脂溶性番茄红素的自组装纳米胶束制剂，由重量百分比1%~40%的番茄红素，60%~99%的聚乙二醇单甲醚‑聚乳酸嵌段共聚物（mPEG‑PLA），1%~20%的乳化剂组成，得到的番茄红素自组装纳米胶束粒径分布均匀，包封率高，生物相容性好，且可提高番茄红素的稳定性，增加番茄红素的水溶性并提高番茄红素的生物利用度。本发明还公开了一种包载脂溶性番茄红素的自组装纳米胶束制剂的制备方法，制备工艺简单可控，包括：将番茄红素、mPEG‑PLA、乳化剂用有机溶剂溶解，与水溶液混合，用高速剪切机乳化，转移至旋转蒸发仪中，30~35℃旋转蒸发除尽有机溶剂，经0.2μm的微孔滤膜过滤除去未包封的游离番茄红素，即得番茄红素自组装纳米胶束。

技术领域

本发明涉及用于包载疏水性药物的胶束制剂及其制备领域，具体涉及一种包载番茄红素的自组装纳米胶束制剂及其制备方法。

背景技术

番茄红素(lycopene)是一种脂溶性的非环状多不饱和烯烃，分子式C₄₀H₅₆，相对分子质量为536.85，据估计番茄红素异构体约有72种，天然来源的番茄红素主要以最稳定的全反式结构存在(图1)。番茄红素不溶于水，难溶于甲醇等极性有机溶剂，可溶于乙醚、石油醚、己烷、丙酮，易溶于氯仿、二氯甲烷、二硫化碳、苯、油脂等，番茄红素样品越纯，溶解越困难。人类自身不能合成番茄红素，只能通过膳食等补充，番茄红素吸收后可广泛分布于血液、肾上腺、肝脏、睾丸、前列腺、乳腺、卵巢、消化道等组织器官中，其中血液、肾上腺和睾丸番茄红素含量较高。番茄红素是自然界中最强的抗氧化剂，其抗氧化作用是维生素E的100倍，具有淬灭活性氧、消除人体自由基、预防心脏病、减缓动脉粥样硬化、预防多种癌症、保护心血管、抗老化、保护皮肤等生理功能。

因分子中含有11个共轭及2个非共轭双键，使得番茄红素稳定性很差，容易发生顺反异构化和氧化降解，尤其是高纯度番茄红素由于缺少其他物质的保护，极不稳定，易被氧化破坏。光、氧气、金属离子、温度、pH等均会对番茄红素的稳定性产生影响。由于番茄红素不溶于水、稳定性差、生物利用度低等因素给它的研究应用带来了很多困难。目前市场上多将番茄红素制备成软胶囊、纳米乳、脂质体等剂型，以克服番茄红素的以上缺点，但此类制剂在制备过程中所添加的大量植物油、表面活性剂都可能引发副作用，并引起人体的过敏反应，且软胶囊、乳剂、脂质体都存在易分层及易氧化变质等问题，从而限制了其应用。

近年来的研究表明高分子自组装纳米胶束显示出许多独特的优点：高分子胶束是由两亲性高分子在水中经自组装形成的载药胶束，制备方法简单；胶束具有核壳状结构，中间疏水核用于装载疏水性药物，外周亲水链起到空间稳定作用，可防止网状内皮系统(RES)的吞噬，延长载体在血液中的循环时间；高分子胶束的临界胶束浓度(CMC)可降低至0.0005％，CMC越低说明胶束越稳定，受血液稀释作用的影响就越小。

本发明以可生物降解的两亲性二嵌段共聚物聚乙二醇单甲醚-聚乳酸(mPEG-PLA)为载体材料，将脂溶性的番茄红素包载于mPEG-PLA载体材料中，在水中经自组装形成水溶性的纳米胶束。其优点是：以可生物降解的两亲性嵌段共聚物为载体材料构成自组装胶束的主体，胶束的性质，如CMC值、疏水区及亲水壳大小、亲疏水性等，可方便地由亲水基团和疏水基团的性质决定和控制；其中高分子材料PLA为美国FDA批准的可生物降解的高分子材料之一；亲水链PEG可增强纳米胶束的生物相容性，避免药物被网状内皮系统(RES)吞噬，有效维持番茄红素在体内的循环时间；将脂溶性番茄红素包载于两亲性mPEG-PLA载体材料中，可提高番茄红素的稳定性，增加番茄红素的水溶性并提高其生物利用度。由于高分子载药胶束的研究涉及高分子、药剂、药理、病理、分子生物学等多个学科的内容，目前国内外尚未见到有关载番茄红素自组装纳米胶束的报道。

发明内容