[发明专利]一种青蒿琥酯衍生物及其制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种青蒿琥酯衍生物及其制备方法及应用。所述青蒿琥酯衍生物的结构如下述式(I)所示，其制备方法主要包括以下步骤：取如下式(II)所示化合物和腺嘌呤置于第一有机溶剂中，在碱性条件下反应，所得反应物调至中性或酸性，再用第二有机溶剂萃取，收集有机相，洗涤，回收溶剂，得到目标物粗品；其中，所述的第一有机溶剂为选自N，N‑二甲基甲酰胺、吡啶、四氢呋喃和三乙胺的一种或任意两种以上的组合。本发明所述青蒿琥酯衍生物对某些肿瘤细胞株具有良好的增殖抑制活性，且制备方法简单。式(I)和式(II)所示结构如下：

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种青蒿琥酯衍生物及其制备方法及应用。

背景技术

青蒿素是一种从传统中药黄花蒿(即青蒿)中得到的半倍萜内酯化合物。早在公元前340年，东晋的葛洪在其撰写的中医方剂《肘后备急方》一书中，首次描述了青蒿的退热功能，李时珍在《本草纲目》则注明其能“治疟疾寒热”。我国科学家屠呦呦使用乙醚在不超过60℃下从青蒿中分离出单体，命名为青蒿素，实验发现青蒿素对鼠疟和猴虐的虐原虫具有100％的抑制率。1986年，青蒿素获得一类新药证书。根据世界卫生组织统计数据，自2000年起，在撒哈拉以南的非洲地区，约2.4亿人口受益于青蒿素，其中150万人因青蒿素避免死于疟疾。2015年10月，屠呦呦因发现青蒿素获得了诺贝尔生理学或医学奖。

随着对青蒿素类化合物的研究不断深入，研究人员发现该类化合物除了抗疟疾以外还具有抗纤维化、抗血吸虫、抗心律失常等作用。但目前尚未见有4-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁基青蒿琥酯及其合成和应用的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的青蒿琥酯衍生物及其制备方法及应用。

本发明所述的青蒿琥酯衍生物为具有下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

本发明所述青蒿琥酯衍生物的制备方法，主要包括获得目标物粗品的步骤：取如下式(II)所示化合物和腺嘌呤置于第一有机溶剂中，在碱性条件下反应，所得反应物调至中性或酸性，再用第二有机溶剂萃取，收集有机相，洗涤，回收溶剂，得到目标物粗品；其中，

所述的第一有机溶剂为选自N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、四氢呋喃和三乙胺的一种或任意两种以上的组合；

上述制备方法中，式(II)所示化合物和腺嘌呤的摩尔比为化学计量比，在实际的操作中，式(II)所示化合物和腺嘌呤的摩尔比通常可以是1：1-3.5。

上述制备方法中，当第一有机溶剂为两种或两种以上选择的组合时，它们之间的配比可以为任意配比。所述的第一有机溶剂在使用前最好先用分子筛进行脱水，从而更有利于反应的进行。第一有机溶剂的用量可根据需要确定，通常为能够溶解参加反应的原料即可，具体的，以0.1mmol的式(II)所示化合物和0.1mmol的腺嘌呤为基准计算，全部原料所用第一有机溶剂的总用量一般为用5-30mL。

上述制备方法中，可以采用现有常用的碱性物质(如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾等)来调节体系至碱性，优选是采用弱碱性物质来调节体系的pH值。上述碱性物质最好是经过干燥后不含水的。在本申请中，反应优选是在pH≤12的条件下进行，更优选是在pH＝8-12的条件下进行，更优选是在pH＝8-10的条件下进行，可以进一步减少副产物。

上述制备方法中，所述反应可以在冰浴、常温或加热条件下进行，优选在≤50℃条件下进行，为了进一步减少副反应的产物，更优选是在冰浴或常温条件下进行。反应是否完全可采用薄层层析(TLC)跟踪检测。当反应在室温条件下进行时，反应的时间通常控制在20-40h。

上述制备方法中，通常采用稀盐酸来调节反应物至中性或酸性，优选是调节体系的pH＝3-7。