[发明专利]一种甾体扩环化合物及其制备方法

说明书

本发明提供一种甾体的扩环化合物，其特征在于：具有式I所述结构，或式I化合物的对映异构体，或溶剂合物，或水合物。本发明具有的优点和积极效果是：式I化合物能与糖皮质激素受体有效结合，产生与糖皮质激素一样的药理学作用；且与糖皮质激素相比其毒性较低。

技术领域

本发明属于医药领域，尤其是涉及一种甾体扩环化合物及其制备方法。

背景技术

甾体激素类药物是一类重要的生物活性物质，在维持生命活动、保持正常生理运行、促进性器官发育等方面发挥非常重要的作用，并具有很强的抗炎、抗过敏和抗病毒等药理作用，临床医药上广泛应用于皮肤、眼睛、关节、呼吸系统等病灶以及几种自身免疫疾病的治疗。美国专利4335121、4472393、3929768分别公布了氟替卡松、莫米松糠酸酯和布地奈德，这三种甾体类药物已经在临床应用上较为成熟。但是，有报道表明这些药物会引起一定的不良反应。

因此，期望的较理想的甾体激素类药物能够对标靶组织具有有效的针对性的药理作用，同时在标靶组织之外具有最小的或不具有明显的毒副作用。

将甾体结构的D环进行扩环使其生成六元环，是一类研究较少的反应，文献The a-hydroxy ketone(a-ketol)and related rearrangements,Organic Reactions(Hoboken,NJ,United States)Volume 62,2003)公开了在乙醇溶剂中，与氢氧化钾加热反应，将甾体的D环进行扩环，收率为83％。文献Carbon-13nuclear magnetic resonance spectra ofD-homoannulated 17-hydroxypregnan-20-ones(Steroids Volume 54，1-10，1989)中，以甲醇和水为溶剂，与氢氧化钾反应，生成六元环的扩环化合物。该反应均需要在加热的条件下，与碱反应。

发明内容

根据背景技术的缺陷，本发明公开了一种能与糖皮质激素受体结合的甾体扩环化合物及其制备方法，这类化合物具有高效的局部抗炎抗过敏作用，同时在多次有效剂量下对非标靶部位具有很小的或不具有明显的毒作用。

本发明的技术方案是：一种甾体的扩环化合物，具有式I所述结构：

式I化合物的对映异构体，或溶剂合物，或水合物。

式I化合物具有与糖皮质激素受体结合的作用。

式I化合物的制备方法：

包括以下步骤

1)：环氧反应

将化合物4溶解于甲醇中，在低温下滴加NaOH溶液，调至碱性后，滴加双氧水进行反应，反应结束后，冷却结晶得化合物3；

2)：开环反应

将HF溶解在DMF中，溶液冷却，加入化合物3进行反应，反应结束后加入氨水调pH至中性，冷却结晶的化合物2；

3)：扩环反应

将化合物2用丙酮溶解，加酸调至酸性后，阶段性降温反应，得化合物1。

为了取得更好的技术效果，步骤1)环氧反应中，所述NaOH溶液为12mol/L的浓度。滴加NaOH保持温度在30℃以下；

为了取得更好的技术效果，步骤1)环氧反应中，所述反应通氮气保护，30℃～50℃反应2～10h；

为了取得更好的技术效果，步骤1)环氧反应中，所述双氧水的浓度为35％～40％；

为了取得更好的技术效果，步骤2)开环反应中，所述HF的浓度为45％～65％；所用氨水浓度为20％～35％；