[发明专利]Gedatolisib的制备方法及中间体

说明书

本发明属于有机合成和原料药中间体的制备领域，具体涉及Gedatolisib的制备方法，关键中间体及关键中间体的制备方法。对硝基苯腈和二氰二胺经均三嗪环合、吗啉环关环、硝基氢化还原制得4‑(4,6‑二吗啉代‑1,3,5‑三嗪‑2‑基)苯胺；4‑氧代哌啶‑1‑甲酸叔丁酯和二甲胺盐经加成、脱Boc保护基、酰胺化、硝基氢化还原制得新化合物(4‑氨基苯基)(4‑(二甲基氨基)哌啶‑1‑基)甲酮；采用一锅法，(4,6‑二吗啉代‑1,3,5‑三嗪‑2‑基)苯胺与氯甲酸苯酯反应后，再加入(4‑氨基苯基)(4‑(二甲基氨基)哌啶‑1‑基)甲酮，最终制得Gedatolisib。该制备方法具有原料易得、工艺简洁、操作方便、收率高及成本低等优点。

技术领域

本发明属于有机合成和原料药中间体的制备技术领域，特别涉及一种抗癌新药Gedatolisib的制备方法和中间体。

背景技术

Gedatolisib(研发代码：PF-05212384,PKI-587；分子式：C₃₂H₄₁N₉O₄；CAS号：1197160-78-3；结构式如式I所示)，化学名称为1-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲，是由辉瑞研发的一种高度有效的双重PI3Kα，PI3Kγ和mTOR抑制剂，用于治疗急性骨髓性白血病，现处于临床三期，同时该化合物用于治疗实体瘤处于临床I期。

式I：1-(4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-(4-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲(Gedatolisib)；式II：4-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯胺；式III：(4-氨基苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮。

目前，文献报道Gedatolisib的制备方法如路线1所示，均是以2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(1)作为起始原料，经过吗啉环取代、苯环偶联得到关键中间体4-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯胺(II)；然后通过与异氰酸酯与苯胺合成化合物1-(4-乙酰基苯基)-3-(4-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)脲(3)，再通过酯的水解、酰胺反应后得到最终产品(J Med.Chem.,2010,53(6),2636-2645；WO2010096619；WO2009143317)。

路线1各步骤的反应条件和收率为，a：三乙胺(Et₃N)，丙酮/水(Acetone/H₂O)，-10℃，16h，64％；b：四(三苯基膦)钯(Pd(PPh₃)₄)，二甲基甲酰胺(DMF)，碳酸钠(Na₂CO₃)，回流(reflux)，5h，88％；c：二氯甲烷(DCM)，室温(rt)，5h，90％；d:氢氧化锂(LiOH)，四氢呋喃(THF)，甲醇(MeOH)，室温(rt)，H₂O，3h，92％；e：O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，室温(rt)，16h，50％。

路线1

从整体上看来，该合成方法为链式合成方法，这种加和合成方法使得产品收率很低。在合成路线中，使用的原料2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪、(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺、1-(4-异氰酸基苯基)乙-1-酮和N,N-二甲基哌啶-4-胺在市面上均比较昂贵；第一步使用吗啉取代均三嗪上氯原子的反应收率较低，第二步采用(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺进行偶联，需DMF在150℃回流条件下进行，并且所使用的四(三苯基膦)钯为重金属催化剂，容易造成重金属残留；最后一步羧酸与哌啶上仲胺的酰胺化反应，采用N，N-二异丙基乙胺进行催化，同时为保证化合物4的溶解性，需采用N-甲基吡咯烷酮作为溶剂。