[发明专利]Gedatolisib的制备方法及中间体

权利要求书

1.合成Gedatolisib的中间体，其特征在于，

为式16的化合物苯基(4-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)氨基甲酸酯或者式III的化合物(4-氨基苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮。

2.权利要求1所述中间体的制备方法，其特征在于，式16的化合物苯基(4-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)氨基甲酸酯的制备方法包括如下步骤：

有机溶剂中，式II的化合物4-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯胺与氯甲酸苯酯在0℃～5℃条件下混合后，室温、催化剂作用下取代反应生成苯基(4-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯基)氨基甲酸酯。

3.权利要求2所述中间体的制备方法，其特征在于，4-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯胺的摩尔浓度为0.15～1mol/L，4-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯胺与氯甲酸苯酯的摩尔比为1：0.9～1.5，4-(4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪-2-基)苯胺与催化剂的摩尔比为1：2～5。

4.权利要求1所述中间体的制备方法，其特征在于，式III的化合物(4-氨基苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮的制备方法包括如下步骤：

(a)在含酸的有机溶剂中，催化剂作用下，式9的化合物4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯与二甲胺盐酸盐经还原胺化反应生成式10的化合物4-(二甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(b)在含盐酸的有机溶剂中，式10的化合物4-(二甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯脱Boc保护基生成式11的化合物N,N-二甲基哌啶-4-胺盐酸盐；

(c)有机溶剂中，式11的化合物N,N-二甲基哌啶-4-胺盐酸盐与4-硝基苯甲酰氯反应生成式12的化合物(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)(4-硝基苯基)甲酮盐酸盐；

(d)有机溶剂中，氢气及催化剂条件下，式12的化合物(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)(4-硝基苯基)甲酮盐酸盐经催化氢化还原生成式III的化合物(4-氨基苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮；

或者在还原金属-含酸醇水液条件下，式12的化合物(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)(4-硝基苯基)甲酮盐酸盐经还原生成式III的化合物(4-氨基苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮。

5.权利要求4所述中间体的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯的摩尔浓度为1.5～2mol/L，4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯与二甲胺盐酸盐的摩尔比为1：1～5，4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯与酸的摩尔比为1：1.5～2.5，4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯与催化剂的摩尔比为1：0.8～1.5；

步骤(b)反应体系中，4-(二甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的摩尔浓度为0.4×10^-3～1×10^-3mol/L，4-(二甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与盐酸的摩尔比为1：2.5～3.5；

步骤(c)中，N,N-二甲基哌啶-4-胺盐酸盐的摩尔浓度为0.5～1.5mol/L，N,N-二甲基哌啶-4-胺盐酸盐与4-硝基苯甲酰氯的摩尔比为1：0.9～1.5；

步骤(d)的有机溶剂中，(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)(4-硝基苯基)甲酮盐酸盐的摩尔浓度为0.15～0.8mol/L，(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)(4-硝基苯基)甲酮盐酸盐与催化剂的摩尔比为1：5～10；

步骤(d)的含酸醇水液中，(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)(4-硝基苯基)甲酮盐酸盐的摩尔浓度为0.4～1mol/L，(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)(4-硝基苯基)甲酮盐酸盐与还原金属的摩尔比为1：3～4，(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)(4-硝基苯基)甲酮盐酸盐与酸的摩尔比为1：3～6。