[发明专利]GAD67及其表观遗传标记作为胎源性双相情感障碍易感的早期标志物的用途

说明书

本发明公开了GAD67及其表观遗传标记作为胎源性双相情感障碍易感的早期标志物的用途。属于基因的功能与应用领域。研究结果表明，在孕期乙醇暴露组的胎鼠海马及血白细胞中，GAD67启动子区甲基化水平与正常对照组相比显著降低、基因表达升高；外源物暴露组子代大鼠成年后，在慢性不可预测应激的情况下表现出下丘脑‑垂体‑肾上腺（HPA）轴高应激敏感性及双相情感障碍易感。因此，可通过检测胎血/脐带血白细胞中GAD67基因表观遗传修饰及表达水平来判断子代成年后出现双相情感障碍的风险。为胎源性成年双相性感障碍的早期预警技术提供了研究依据，同时也为早期有效防治胎源性成年双相情感障碍的发生提供了可能。

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，涉及一种谷氨酸脱羧酶67(Glutamatedecarboxylase 67,GAD67)基因及其表观遗传作为胎源性双相情感障碍易感的早期预警生物标志物。

背景技术

抑郁焦虑双相情感障碍是指抑郁和焦虑并存的状态，并不严重到足以诊断为抑郁症，也不能完全诊断为焦虑症，而是抑郁与焦虑中间过程的一种并存状态。人们早已认识到环境因素可导致精神疾病的发生，现在人们从双相情感障碍与下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴、细胞因子、生理节奏、氧化应激等方面开始评估精神问题的诱发原因，并且提出了双相情感障碍强大的基因基础[1]。有研究已证实，孕期外源物(如乙醇、咖啡因、尼古丁、地塞米松)暴露造成的不良宫内环境将会导致胎儿发育毒性，如宫内发育迟缓(IUGR)。IUGR不仅可造成胎儿窘迫、新生儿窒息和围产儿死亡，其危害还将延续到其出生后,表现为出生后体格、智力发育落后，成年后代精神疾病的易感性增加。孕期吸烟和有害药物的使用可使抑郁焦虑双相情感障碍的发生，同时胎儿出生时体重显著低于平均水平[2,3]。还有研究发现，孕期乙醇暴露与这些情感方面的障碍相关度可达90％及以上[4]。由此提示，双相情感障碍等精神疾病存在宫内起源。然而，胎源性成年双相情感障碍的早期预警及诊治技术匮乏，胎源性成年双相情感障碍的发生机制及毒性靶标尚未明确。

HPA轴由下丘脑、脑垂体和肾上腺三部分组成，通过内分泌机制调节体内环境的平衡，参与各种应激反应，面对应激损伤有一定程度的保护作用。糖皮质激素(Glucocorticoid,GC)是机体面对应激时的关键激素，海马通过盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor,MR)和糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)感受血循环GC水平，负反馈调节HPA轴的功能[5]。有研究表明，女性相对男性更易罹患抑郁焦虑等精神疾病，内分泌对应激的反应性不同，情感障碍的发生率也不同[6]。焦虑和抑郁常与机体对应激的反应性有关，HPA轴的功能异常，消极情绪更易出现[7]。高GC和HPA轴功能失调，是情感障碍的关键因素，如果GC水平正常，则慢性刺激诱发双相情感障碍的可能性就很小[8]，提示HPA轴的功能异常与双相情感障碍的发生紧密相关。