[发明专利]含氨甲基的哌嗪酮类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种含氨甲基的哌嗪酮类化合物及其制备方法和应用。该类化合物具有如通式(I)所示的结构。本发明还提供该化合物的制备方法及应用。本发明的化合物具有一定的抑制AKT1激酶的活性和对PC‑3肿瘤细胞的生长抑制活性，用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及有机化合物合成及医药应用领域，尤其涉及一种含氨甲基的哌嗪酮类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

AKT是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，又被称为PKB，由约480个氨基酸组成，其分子量大约为60kDa。AKT存在三种高度同源的亚型，分别是AKT1(PKBα)、AKT2(PKBβ) 和AKT3(PKBγ)，这三种亚型由位于14q32、19q13与1q44不同染色体上的不同基因所表达。(参见：Cheng,G.Z.；Park,S.；Shu,S.；He,L.；Kong,W.；Zhang,W.；Yuan,Z.；Wang,L.H.； Cheng,J.Q.Advances of AKT pathway in human oncogenesis and as a target for anti-cancer drug discovery.Curr Cancer Drug Targets 2008,8,2-6.)AKT三种亚型在总体氨基酸序列上同源性超过80％，它们具有相似的结构：(1)一个氨基末端PH(pleckstrinhomology，普列克底物蛋白同源)域；(2)一个高度保守的中心激酶催化域；(3)一个羧基末端调节域。AKT的三种亚型，在氨基末端PH域、中心激酶催化域、羧基末端调节域的同源性分别为78-85％、 87-91％、69-77％。(参见：Kumar,C.C.；Madison,V.AKT crystal structureand AKT-specific inhibitors.Oncogene 2005,24,7493-7501.)

PI3K/AKT/mTOR信号通路是肿瘤细胞突变最为频繁的信号通路之一，在细胞信号传导以及促进细胞增殖、生存、分化和凋亡等过程中发挥着重要作用。该通路分子的突变和异常活化与肿瘤的发生、发展以及肿瘤治疗的耐药性密切相关。(参见：De,L.A.；Maiello,M. R.；D'Alessio,A.；Pergameno,M.；Normanno,N.The RAS/RAF/MEK/ERK and the PI3K/AKT signalling pathways:role in cancer pathogenesis and implications fortherapeutic approaches. Expert Opin Ther Targets 2012,16Suppl 2:S17.)AKT是该信号通路的关键性节点，异常活化或者过表达的AKT已经在许多肿瘤中如前列腺癌、淋巴瘤、急慢性白血病、骨髓瘤、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、黑色素瘤等被发现。活化的AKT通过磷酸化一系列下游底物如 GSK3β、Bad、Caspase 9、FOXO、ASK1、p21^Cip1、p27^Kip1等调节细胞信号传导、促进细胞生长、增殖、分化、存活、抑制细胞凋亡。近年来以AKT为靶点的抗肿瘤药物研究已经成为研究的热点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有AKT抑制活性的含氨甲基的哌嗪酮类化合物，该类化合物具有良好的细胞生长抑制活性和对AKT1的抑制活性；本发明的另一目的在于提供该含氨甲基的哌嗪酮类化合物的制备方法及其制药用途。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一、含氨甲基的哌嗪酮类化合物或其药用盐

一种含氨甲基的哌嗪酮类化合物或其药用盐，其结构如通式I所示：

通式I中，

R₁是氢，卤素，多取代卤素，硝基，氨基，取代氨基，氰基，C1～6直链或支链烷氧基，C1～6直链或支链烷基；