[发明专利]一种黄连素的绿色合成工艺

说明书

本发明公开一种黄连素的绿色合成工艺，合成工艺为：采用邻苯二酚在N，N‑二甲基甲酰胺中，于碱性条件下通入二氯甲烷反应合成胡椒环，再利用制得的胡椒环制备胡椒丙腈，通过制得的胡椒丙腈制备胡椒丙酰胺，通过胡椒丙酰胺得到胡椒乙胺，再通过胡椒乙胺合成N‑2，3‑二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐，最后N‑2，3‑二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐在乙二醛、甲酸、硫酸铜条件下合成盐酸黄连素。本发明减少了黑色聚合物的形成，提高反应收率，解决了原工艺生产中产生的大量黑色聚合物造成环境污染的问题，达到国家要求的绿色化学合成要求。

技术领域

本发明涉及农药绿色有机合成技术领域，尤其涉及一种黄连素的绿色合成工艺。

背景技术

黄连素是一种重要的生物碱，是我国应用很久的中药，可以从黄连、黄柏、三颗针、十大功劳等植物中提取，它具有显著的抑菌作用，常用的盐酸黄连素又叫盐酸小檗碱，黄连素能对抗病原微生物，对痢疾杆菌、结核杆菌、肺炎球菌、伤寒杆菌及白喉杆菌等多种细菌都有抑制作用，其中对痢疾杆菌作用最强，常用来治疗细菌性痢疾、胃肠炎等消化道疾病，临床主要用于治疗细菌性痢疾和肠胃炎，副作用小。

1980年国家医药管理总局出版的全国原料药工艺汇编中详细报道了黄连素的合成。但这些方法的制备步骤多，合成路线长，使用剧毒原料，产生大量黑色聚合物，污染环境，产品收率低，成本高。

公开号为CN1312250A的中国专利申请公开了一种盐酸黄连素及其盐类的制备方法，该发明采用儿茶酚为起始原料，经成环反应得到胡椒环，经氯氰化反应得胡椒乙腈，还原得胡椒乙胺，然后与2，3-二苯甲醛缩合、氢化、环合的小檗碱，成盐得到盐酸黄连素。该方法使用氰化钠做原料，毒性大，对操作人员及环境造成危害。

现有的黄连素的合成工艺中具有制备步骤多，合成路线长，原材料毒性大，对操作人员及环境有危害等缺点。

发明内容

有鉴于此，本申请提供一种黄连素的绿色合成工艺，解决现有的黄连素的合成工艺中具有产生大量黑色聚合物、制备步骤多、合成路线长、原材料毒性大、对操作人员及环境有危害等的问题。

本发明提供的技术方案是一种黄连素的绿色合成工艺，所述合成工艺为：一种黄连素的绿色合成工艺，所述合成工艺为：采用邻苯二酚在N，N-二甲基甲酰胺中，于碱性条件下通入二氯甲烷反应合成胡椒环，再利用制得的胡椒环制备胡椒丙腈，通过制得的胡椒丙腈制备胡椒丙酰胺，通过胡椒丙酰胺得到胡椒乙胺，再通过胡椒乙胺合成N-2，3-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐，最后N-2，3-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐在乙二醛、甲酸、硫酸铜条件下合成盐酸黄连素。

其合成路线如式(1)：

通过上述技术方案，采用邻苯二酚在N，N-二甲基甲酰胺中，于碱性条件下通入二氯甲烷反应合成如式II的胡椒环，然后将胡椒环与丙烯腈在三氯化铝作用下通氯化氢反应得如式III的胡椒丙腈，胡椒丙腈在硫酸中水解得如式IV的胡椒丙酰胺，胡椒丙酰胺在氢氧化钠和次氯酸钠水溶液中反应，然后分液，浓缩，蒸馏得到如式IV的胡椒乙胺，胡椒乙胺与2，3-二甲氧基苯甲醛在兰尼镍、氢气条件下缩合生成如式V的N-2，3-二甲氧苄基胡椒乙胺盐酸盐，最后如式V的N-2，3-二甲氧苄基如式IV的胡椒乙胺盐酸盐在乙二醛、甲酸、硫酸铜条件下即可合成如式VII的盐酸黄连素。合成路线避免了氰化钠、锌汞齐的使用，实现了对操作人员和环境的友好，采用胡椒环与丙烯腈在三氯化铝条件下反应的胡椒丙腈，再霍夫曼降解和硫酸水解得胡椒乙胺，达到了降低了生产成本，减少工艺难度的效果，缩合反应中用氮气进行保护，减少了黑色聚合物的形成，提高反应收率，解决了原工艺生产中产生的大量黑色聚合物造成环境污染的问题，达到国家要求的绿色化学合成要求。

优选的，所述合成工艺包括以下步骤：

1)邻苯二酚在N，N-二甲基甲酰胺中，于碱性条件下通入二氯甲烷和氯化苄基三乙胺，搅拌升温，反应合成胡椒环；