[发明专利]一种依折麦布关键中间体的晶型及制备方法

说明书

一种依折麦布关键中间体的晶型及制备方法。本发明涉及(4S)‑3‑[(5S)‑5‑(4‑氟苯基)‑5‑羟基戊酰基]‑4‑苯基‑2‑嗯唑烷酮的晶型和制备方法。具体而言，本发明提供了一种式(I)的化合物的晶型，其X射线粉末衍射图谱在以下2θ角处具有特征衍射峰：6.195±0.2°，7.640±0.2°，8.289±0.2°，12.847±0.2°，18.394±0.2°，19.871±0.2°，21.548±0.2°，25.062±0.2°。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-2-嗯唑烷酮的晶型和制备方法。

背景技术

依折麦布，又称依泽替米贝或依替米贝，是美国先灵公司研发的新型胆固醇吸收抑制剂，2002年在美国首次上市，用于原发性高胆固醇血症的治疗。

中国专利CN1130342C公开了一种依折麦布的制备方法，其中涉及使用中间体(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-2-嗯唑烷酮，其化学结构如下文式(I)所示。

(I)

中国专利申请CN103172585A公开了一种式(I)的化合物的合成方法，包括使用手性还原剂还原氟苯甲酸基丁酸与(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮在缩合剂的作用下反应生成的产物。但是，如说明书中公开的那样，制备得到的式(I)的化合物在室温下呈油状，不适用于生产、运输和储存。

发明内容

在一个方面中，本发明提供了一种式(I)的化合物的晶型，其X射线粉末衍射图谱在以下2θ角处具有特征衍射峰：6.195±0.2°，7.640±0.2°，8.289±0.2°，12.847±0.2°，18.394±0.2°，19.871±0.2°，21.548±0.2°，25.062±0.2°。

(I)

在一个实施方式中，该晶型的X射线粉末衍射图谱在九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个、十四个或更多个、十五个或更多个，或十六个或更多个选自下组的2θ角处具有特征衍射峰：5.605±0.2°，6.195±0.2°，7.640±0.2°，8.289±0.2°，11.050±0.2°，12.511±0.2°，12.847±0.2°，14.917±0.2°，16.577±0.2°，18.056±0.2°，18.394±0.2°，18.709±0.2°，19.871±0.2°，20.643±0.2°，21.548±0.2°，22.259±0.2°，25.062±0.2°。

在另一个实施方式中，该晶型的X射线粉末衍射图谱如图1所示。

在另一个实施方式中，该晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据如表1所示。

表1. 本发明的式(I)的化合物的晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据

在另一个实施方式中，本发明的式(I)的化合物的晶型的差示扫描量热曲线在60.72±3°C处具有吸热峰。

在另一个实施方式中，本发明的式(I)的化合物的晶型的差示扫描量热曲线如图2所示。

在另一个实施方式中，本发明的式(I)的化合物的晶型的核磁共振氢谱(¹H NMR)如图3所示。

在另一个方面中，本发明提供了一种式(I)的化合物的晶型的制备方法，包括：

1) 将(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-2-嗯唑烷酮加入到第一溶剂中，搅拌均匀；

2)加入第二溶剂，析出固体；以及