[发明专利]含“二氟甲基”吡唑[1;5-c]喹唑啉衍生物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种含“二氟甲基”吡唑[1,5‑c]喹唑啉衍生物及其制备方法，涉及有机合成及医药领域，其制备方法为：分别称取二氟乙胺、亚硝酸叔丁酯和乙酸，然后加入溶剂，置于反应容器中，在0℃～60℃下搅拌反应10分钟，最后加入3‑烯基氧化吲哚类化合物，在氧气氛围下，继续搅拌，反应完全后分离纯化得到产品。本发明首次公开了一类新的含“二氟甲基”吡唑[1,5‑c]喹唑啉衍生物，并且该类化合物的核心骨架—吡唑[1,5‑c]喹唑啉广泛存在于许多生物活性分子中。且本合成方法具有反应新颖、合成简捷、操作简单、反应条件温和，收率高，具有原子经济性等优点。

技术领域

本发明涉及有机合成及医药领域，特别涉及一种含“二氟甲基”吡唑[1,5-c]喹唑啉衍生物及其制备方法。

背景技术

吡唑[1,5-c]喹唑啉类化合物是一类重要的氮杂稠环芳烃化合物，广泛应用于医药领域。研究表明，这类化合物具有很好的生物活性，可被用于AMPA受体、Gly/NMDA拮抗剂、磷酸二酯酶10A抑制剂、腺苷受体拮抗剂等。因此，寻找简单便捷的方法来合成吡唑[1,5-c]喹唑啉类化合物不仅可以为新药的研发以及药物的筛选提供更多新的候选分子，也可以为此类药物的合成提供新的方法。

另外，目前合成吡唑[1,5-c]喹唑啉类化合物的方法较少，主要包括5-(2-氨基苯基)-吡唑与三聚光气反应(J.Med.Chem.1996,39,2915；J.Med.Chem.2002,45,1035)、3-重氮吲哚啉-2-酮与炔烃反应(Tetrahedron Lett.1973,16,1417；RSC Adv.2016,6,24792)、3-重氮吲哚啉-2-酮与烯胺酮反应(J.Org.Chem.1993,58,7079)，以及Bestmann–Ohira试剂与3-烯基氧化吲哚的反应(Org.Biomol.Chem.2015,13,9783)。但是，这些方法都存在一定的局限性，比如反应步骤长，底物适用范围窄，操作繁琐，原料不易得等等。因此，开发高效的合成吡唑[1,5-c]喹唑啉类化合物的方法具有重要的意义。

在另一方面，二氟甲基(-CF₂H)，作为一个重要的含氟基团，含有一个弱酸化的C-H键，是羟基、巯基及羟甲基的电子等排体，能够调节分子的生物活性、代谢稳定性以及亲脂性等，在医药、农药等领域起着与其他氟烷基同样重要的作用。因此，在分子中引入二氟甲基可赋予其诸多优良性能，同时引入或保持了生物靶点的关键识别元素。这些决定了其在生物医药、生物成像等领域的巨大潜力和科研价值。

鉴于吡唑[1,5-c]喹唑啉类化合物具有潜在的生物活性以及二氟甲基在药物化学中的重要作用，而且到目前为止该类化合物的合成未见报道。因此，开发高效、简便的方法来合成这类化合物具有非常重要的意义，它们的合成可以为含“二氟甲基”吡唑[1,5-c]喹唑啉衍生物在药物发现和成药性评价中的应用建立物质基础。发明内容

本发明的目的之一在于提供一种含“二氟甲基”吡唑[1,5-c]喹唑啉衍生物。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：含“二氟甲基”吡唑[1,5-c]喹唑啉衍生物，其结构通式如式(Ⅰ)所示：

其中：

式(Ⅰ)中的R¹为H、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、碘；R²为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基；R³为甲基、乙基、烯丙基、苄基、苯基、乙酰基。

本发明首次公开了一种新的含“二氟甲基”吡唑[1,5-c]喹唑啉衍生物，且其分子中的吡唑[1,5-c]喹唑啉骨架广泛存在于许多生物活性分子中，该类化合物的合成可以为新药的研发提供更多的候选化合物。