[发明专利]表没食子儿茶素没食子酸酯糖苷衍生物及其应用

说明书

通式(I)所示的表没食子儿茶素没食子酸酯糖苷衍生物及其药用盐，其制备方法，以其为活性成分的药物组合物，与抗癌药物联用的抗癌组合物。与单独使用抗癌药物相比，本发明联合使用EGCG衍生物与抗癌药物具有更好的肿瘤抑制效果。本发明还公开了该类化合物在制备抗肿瘤药物组合物和制剂中的应用。

技术领域

本发明属于药物学领域，具体属于抗癌药物领域。涉及表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)糖苷衍生物及其以其为活性成分的药物组合物，其制备方法，EGCG糖苷物与一种或多种抗癌药物制成的抗癌组合物，以及化合物或抗癌组合物在制备抗癌制剂中的应用。

背景技术

近年来，癌症对人类的威胁日益突出，已经成为我国城乡居民的第一位死因。我国常见癌症死亡率前5位在城市中依次是肺、肝、胃、食管和大肠。其中，仍然居高不下的肺癌死亡率，也演变成人类因为癌症而死亡的主要因素(Jemal,A.et al.CA Cancer JClin.2011,2,69–90.)。一般肺癌的治疗手段有手术、放疗、化疗、分子靶向治疗、介入治疗等(Jemal,A.et al.Int J Cancer 2003,105,101–107.；Zhang,B.et al.Eur Rev MedPharmacol Sci.2014,18,1595–1601.)。然而癌症的治疗依然是现在急需攻克的难题，以肺癌为例，虽然已经弄清部分原因，但并没有很有效的方法能根除，如肺癌的侵袭转移、肺癌易感人群的遗传易感基因异常等。同时也有另外一些原因还没弄清楚，如肺癌的突变、癌细胞产生多药耐药、侵袭转移的分子机制等(Vokes,E.E.et al.Natl Cancer Inst.1992,84,877–882.；Mascaux,C.et al.Br J Cancer 2005,92,131–139.)。这也使得肺癌一起其他许多癌症的治疗受到了限制。

茶的有效成分尤其是EGCG能有效预防各个器官的癌症、代谢免疫综合征、心血管疾病等(Nakagawa,K.et al.Nutr.Sci.Vitaminol 1997,43,679–684.)。EGCG已经被证明其生物利用度低，并且在实验过程中不够稳定，这影响了它在癌症治疗中的效用。因此为了解决这些困扰，对EGCG的结构进行合理的修饰已越来越受到科研工作者的重视。有很多研究表明修饰后的EGCG在稳定性方面得到了提高，这为EGCG在癌症方面的研究提供了帮助(Lipinski,C.A.et al.Adv.Drug Deliv.Rev.2001,46,3–25.)。

此外，EGCG已经被证实能够与其他抗癌药联用达到的显著的协同作用比它们分别单独使用能更好的作用于肿瘤。EGCG可以提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，并减轻化疗引起的副作用，EGCG也可以辅助药物来实现更有效的抗癌活性。Pan Jiang等人发现EGCG能够提高顺铂对在肺癌细胞上的敏感性，并起到了显著的协同抑制肿瘤生长的效应(Pan,J.et al.Oncotarget 2016,7,43337–43351.)。因此，本发明设想通过使用EGCG衍生物与其他抗癌药物(化疗药物、单克隆抗体、激酶抑制剂)等进行联用，以期能够提高药物敏感性。能够增强药物的抗肿瘤活性，成为一种有效的抗肿瘤药物，为癌症的治疗提供更多有效的策略。

发明内容

本发明的目的是提供一类表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)衍生物，主要是指EGCG糖苷衍生物，以其为活性成分的药物组合物，其制备方法，以及EGCG糖苷物与一种或多种抗癌药物制成的抗癌组合物，与单独使用抗癌药物相比具有更好的肿瘤抑制效果，以及抗癌组合物在制备抗癌制剂中的应用。

本发明的上述目的是通过如下的技术方案得以实现的：

下述通式(I)所示的EGCG糖苷衍生物：

其中：

X为C，O，N，S；或者结构片段

m为0-2；n为0-5；