[发明专利]一种单取代胺化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种单取代胺化合物的制备方法，属于药物化学技术领域。本发明的方法通过将双氨基化合物与N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，先环合，然后开环被酸酐取代，再脱去保护基，能够高收率地获得单取代的胺化合物，双取代杂质含量低，具有较好的应用价值。

技术领域

本发明涉及一种单取代胺化合物的制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

(1R,2R)-1,2-二苯基乙二胺，或其(1S,2S)或(1R,2S)或(1S,2R)构型异构体，其结构中有两个氨基，其中一个氨基中的一个氢被离去基团取代后的化合物，常用于制备各种用于手性合成的催化剂化合物，广泛用于药物制备中。因其结构的“对称性”，结构中有两个氨基，在对氨基上的氢进行取代时，易生成两个氨基中的一个氢分别被取代的双取代化合物，而要得到只有一个氨基上的一个氢被取代的单取代胺化合物，比较困难，因此，研究其单取代胺化合物的制备方法，是有必要的。

发明内容

本发明旨在提供一种简单的高收率的可以工业化生产的制备式(I)所示单取代胺化合物的方法，其中，R₁为离去基团，如甲磺酰基，三氟甲磺酰基，对甲苯磺酰基，苯磺酰基等；R₂和R₃分别独立地为氢，或任意取代的或未取代的基团，如任意取代的或未取代的：直链的或支链的烷基，烷氧基，卤素，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，包括但不限于任意取代的或未取代的：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，叔丁氧基，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，苯基，4-甲基苯基，萘基，吡啶基，或咪唑基等，式(I)所示化合物具有两个手性中心，可为(1R,2R)，(1S,2S)，(1R,2S)或(1S,2R)构型，或为消旋体，或为各种构型的混合物；

发明人经过研究发现，将二氨基化合物直接进行取代反应，易生成下式所示的双取代化合物，而单取代化合物的收率特别低，先将二氨基化合物经过保护，然后再反应，可较高收率地获得单取代化合物，且反应过程中构型不会受到影响。因此，本发明提供一种制备方法，其通过将原料双氨基化合物进行环合上保护基，然后开环取代，再脱保护基得到单取代的目标胺化合物，其双取代杂质含量低，具有较高的应用价值。

本发明提供一种单取代的如式(I)所示化合物的制备方法。一种制备式(I)所示化合物的方法，其包括：式(03)所示化合物在酸或碱条件下经过脱保护反应，得到式(I)所示化合物，

其中，R₁为离去基团，如甲磺酰基，三氟甲磺酰基，对甲苯磺酰基，苯磺酰基等；R₂和R₃分别独立地为氢，或任意取代的或未取代的取代基，如任意取代的或未取代的：直链的或支链的烷基，烷氧基，卤素，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，包括但不限于任意取代或未取代的：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，叔丁氧基，氟，氯，溴，碘，硝基，氰基，苯基，4-甲基苯基，萘基，吡啶基或咪唑基等。式(I)所示化合物可为(1R,2R)，(1S,2S)，(1R,2S)或(1S,2R)构型，或为消旋体，或为各种构型的混合物。

所述脱保护反应在酸或碱条件下进行，所述酸为盐酸，硫酸，或其组合；所述碱为LiOH、NaOH、KOH，或其组合。在一些实施方式中，所述脱保护反应在酸条件下进行，所述酸为盐酸，浓度不低于4mol/L。在一些实施方式中，所述脱保护反应在碱条件下进行，所述碱的水溶液的浓度不低于10％(质量分数)。

所述脱保护反应的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或其混合溶剂。

所述脱保护反应的反应温度为40℃～100℃。