[发明专利]布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂

说明书

本申请属于药物化学领域，具体涉及式(I)化合物或其药物上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物的药物组合物。本申请还涉及这些化合物或其药物上可接受的盐及包含这些化合物的药物组合物在治疗布鲁顿酪氨酸激酶相关疾病中的用途。

技术领域

本申请属于药物化学领域，具体涉及布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗布鲁顿酪氨酸激酶相关疾病中的用途。

背景技术

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)主要在B细胞中表达，分布于淋巴系统、造血及血液系统，于1993年首次被发现，是非受体型酪氨酸激酶Tec家族中一员，该家族成员还包括Tec、ITK/TSK/EMT和BMX，它们在结构上具有高度同源性。BTK在连接细胞表面B细胞受体(B-cell receptor,BCR)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中起至关重要作用，是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物。近年来有关B细胞特别是针对B细胞非霍奇金性淋巴癌和类风湿关节炎的研究发现，BTK往往会出现异常表达。

基于BTK信号传导通路开发小分子靶向药物为B细胞类肿瘤如白血病、发性骨髓瘤及B细胞类免疫疾病的治疗提供一条全新的途径。目前唯一上市的BTK的抑制剂Ibrutinib，被批准用于治疗CLL(chroniclymphoid leukemia)和MCL(mantle cell lymphoma)，类风湿性关节炎等免疫疾病的适应症临床研究还在进行当中。其他的BTK抑制剂有acalabrutinib、evobrutinib、poseltinib、spebrutinib等，大多处于早期临床开发阶段的。

BTK结合位点发生突变后往往会导致耐药性的产生，此外，Ibrutinib有较多的副作用，如会引起第二原发性恶性肿瘤包括非皮肤癌、非黑色素瘤皮肤癌，出血事件发生率达6％，发生3或3级以上的感染概率为14％～26％。临床数据显示停药后有些患者易发生进行性疾病(progressive disease,PD)，比如Richter综合征(Richter syndrom,RS)或CLL，这类病人的细胞多有发生17p染色体缺失，或复杂的细胞核型等现象。分子生物学结果揭示患者停用Ibrutinib后细胞发生的变化，也有报道细胞内基因突变引起Ibrutinib的耐药机制。因此临床上需要更多的BTK抑制剂，用于治疗肿瘤等疾病，同时可以克服此类不良事件。

发明详述

本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R¹选自氢、卤素、-CN、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-C(O)C_1-6烷基或-C(O)NHC_1-6烷基；

R²选自氢、羟基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基；

L选自NH、NHNH、O；

A为任选被卤素、羟基、C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基、或C_1-6烷氧基取代的其中X-Y为或m为1或2，R⁴选自羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基；