[发明专利]一种鱼腥草素杂合黄酮Houttuynoid A的衍生物、其制备方法及用途

说明书

本发明公开了一种鱼腥草素杂合黄酮Houttuynoid A衍生物及其药物组合物和用途。本发明的鱼腥草素杂合黄酮Houttuynoid A衍生物具有抗单纯疱疹1型病毒的活性，运用体外抗单纯疱疹病毒活性筛选体系进行活性评价，发现本发明的鱼腥草素杂合黄酮体能更有效地抑制单纯疱疹病毒，表明本发明鱼腥草素杂合黄酮体具有预防和治疗单纯疱疹病毒感染的作用，可以在制备抗单纯疱疹病毒药物中应用，具有良好的研究开发前景。

技术领域

本发明涉及天然产物有机化学领域，尤其是涉及鱼腥草素杂合黄酮的合成方法和用途领域。

背景技术

单纯疱疹病毒(herpes simplex virus,HSV)是最早被人类发现的疱疹病毒，它是疱疹病毒科中α亚科中的一类疱疹病毒，通常按照血清类型分为I型(HSV-1)II型(HSV-2)。最早在希腊时期，就有人被单纯疱疹病毒所感染的相关记录，从那时开始用“herpes”来形容被病毒感染所引起的皮肤性疾病。单纯疱疹病毒具有宿主范围较广、增殖速度比较快、易破坏被感染的细胞以及感染后常常潜伏在神经细胞内等特点。

HSV病毒结构呈球形，病毒是由四个部分组成：(1)囊膜部分，含有11种病毒糖蛋白，多与病毒吸附、穿入宿主细胞和刺激机体免疫反应相关；(2)皮层部分，主要含α反式诱导因子(α-trans-inducing factor)和病毒体内宿主关闭蛋白(virion host shutoffprotein)以及一些间层蛋白；(3)外衣壳部分，它呈20面体对称的结构，由很多微粒组成；(4)核心部分，由病毒相关的基因组部分和DNA结合蛋白构成。

HSV的基因组是一个线性的DNA分子，它是由短片段和长片段连接在一起构成的DNA分子。按转录的先后不同次序，Roizman等人把HSV基因组分为α,β,γ三类。α基因(immediate early gene)，在病毒感染后的2-4小时，其相关转录产物的表达将达到最高峰。α基因非常重要的一个转录产物是感染蛋白ICP4。ICP4主要有3种存在形式，在与α,β,γ基因的启动子结合之后，它可以抑制α基因的表达或者激活另外两个β和γ基因的表达情况。β基因(early gene)，将会在病毒感染后5-7小时转录产物的表达达到最高峰，目前已明确的β基因产物是有13种，主要参与目标DNA的合成和病毒核苷酸的细胞内代谢。γ基因(late gene)在病毒感染人体细胞后12-15小时相关转录产物的表达达到最高峰，重要的γ基因表达产物是11种病毒相关的糖蛋白，为7种衣壳蛋白部分和4种内膜蛋白部分。

单纯疱疹病毒是单纯疱疹病毒是常见的病毒之一，常见的病毒之一，常见的病毒之一，被感染部位感染部位比较广泛，广泛，主要是侵犯皮肤、粘膜等组织。HSV-1主要感染部位是皮肤与粘膜组织，中枢神经系统感染也有发生，生殖器感染的情况也有报道；HSV-2常常与生殖器的感染相关。HSV会形成潜伏感染形成潜伏感染的机制，当机体的免疫抵抗力下降时，HSV病毒会迅速繁殖，最常见的病症是在唇鼻间的皮肤出现一片的小疱疹。HSV的潜伏感染机制和再次激活的机制没有相关研究报道，目前机制尚不清楚。

上世纪80年代开始，由于核苷类化合物被大量的研究，实验证明相关核苷类药物对单纯疱疹病毒治疗效果有明显作用。随后核苷类药物被大量研发出来被应用于治疗单纯疱疹病毒感染的症状，目前核苷类药物仍然是治疗单纯疱疹病毒感染的主要临床药物。

核苷类药物，第一代的代表药物是阿昔洛韦(acyclovir)，它的作用机制是抑制胸腺嘧啶脱氧核苷激酶，阿昔洛韦在细胞内被磷酸化后形成单磷酸阿昔洛韦、双磷酸或三磷酸阿昔洛韦，会与脱氧核糖核苷竞争性的抑制DNA病毒多聚酶。它的缺点是口服生物利用度很低，大约为15％～30％，该药物长期使用有一定的副作用，长时间使用会产生耐药株。对阿昔洛韦耐药的菌株的情况已有相关报道