[发明专利](1R;4R)7-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯及其衍生物

说明书

本发明提供了新颖的(1R,4R)7‑氧代‑2‑氮杂双环[2.2.2]辛‑5‑烯及其衍生物，优选地以基本上对映异构富集的形式，与它们有关的中间体和它们的合成方法。

本申请是申请日为2013年1月23日、2014年6月18日进入中国国家阶段、发明名称为“(1R,4R)7-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯及其衍生物”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明提供了(1R,4R)7-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯以及它们的衍生物。这样的化合物可容易地转化成药学上重要的含有异奎宁环(isoquinuclidene)部分的化合物。在一个实施方案中，本发明的7-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯化合物是呈基本上对映异构富集的形式。本发明也提供了用于制备这样的7-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯化合物的方法以及用于制备在所述方法中使用的新中间体的方法。

背景技术

许多药物化合物借鉴了天然产物的结构。具体地，修改天然产物的某些方面，以便增强有益性能和/或使有害性能最小化。天然产物的赋予一些或所有药物活性的部分被称作“药效团”。在自然界中发现的有效药效团的一个例子是在结构上复杂的手性异奎宁环部分，其具有核心结构：

其中表示非氢取代基。该结构药理学上有活性的天然产物(诸如伊波加(Iboga)生物碱)所共有的。

合成化合物以包括异奎宁环部分(特别是以基本上对映异构纯的形式)是一项挑战性的任务。迄今为止，伊波加生物碱(诸如伊波加因碱)常规地从它的天然存在的前体之一(诸如老刺木碱)来制备。老刺木碱又得自植物，所述植物的供给是有限的，且其中供给的质量是不能预见的。

合成包括在结构上复杂的异奎宁环部分的非天然化合物(诸如用作药学活性剂的那些)也是挑战性的。关于作为5-HT3配体的非天然异奎宁环，参见，Iriepa等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.12,2002,189-192。也参见Glick,等人,美国专利号6,211,360，其公开了多种具有羧基取代的异奎宁环或该羧基取代的衍生物的复杂化合物。

发明内容

本文提供了具有1R,4R立体化学的新7-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯及其衍生物，它们可以转化成实质上更复杂的具有异奎宁环部分的化合物。在一个实施方案中，以基本上对映异构纯的形式提供这些化合物(以及它们的中间体)，从而提供通向不同药理学上有活性的含有异奎宁环部分的产物的入口，如在例如5-HT3配体中所见(参见，Iriepa等人,出处同上)。

本文还提供了用于制备7-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯衍生物及其中间体(优选地，以基本上对映异构富集的形式)的方法。

附图说明

图1解释了化合物10在CDCl₃中的¹H-NMR谱，

所述化合物10是R,R 7-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯的N-保护的5元环状缩酮。

图2解释了化合物11在CDCl₃中的¹H-NMR谱，

所述化合物11是R,R 7-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯的5元环状缩酮。

具体实施方式

本发明涉及1R,4R 7-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯及其衍生物以及用于制备它们的方法。在更详细地描述本发明之前，定义以下术语。