[发明专利]用于制备R-6-羟基-8-[1-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙基氨基乙基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐的改进方法

说明书

本发明提供了用于通过使用1，1‑二甲基‑2‑(4‑甲氧基苯基)乙基胺L‑酒石酸盐、1，1‑二甲基‑2‑(4‑甲氧基苯基)乙基胺马来酸盐或中间体(4)的樟脑磺酸盐，以高纯度和高产率制备(R)‑6‑羟基‑8‑[1‑羟基‑2‑[2‑(4‑甲氧基苯基)‑1，1‑二甲基‑乙基氨基‑乙基]‑2H‑1，4‑苯并嗪‑3(4H)‑酮的改进方法。本发明还涉及所述盐、用于制备它们的方法、及其用于制备(R)‑6‑羟基‑8‑[1‑羟基‑2‑[2‑(4‑甲氧基苯基)‑1，1‑二甲基‑乙基氨基‑乙基]‑2H‑1，4‑苯并嗪‑3(4H)‑酮或其可药用盐的用途。

技术领域

本发明提供了用于通过1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基胺L-酒石酸盐、1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基胺马来酸盐和/或中间体(4)的樟脑磺酸盐，以高化学和对映体纯度和高产率制备奥达特罗(olodaterol)或其可药用盐(优选盐酸盐)的改进方法。本发明还涉及所述盐、用于制备它们的方法、及其用于制备奥达特罗或其可药用盐的用途。

背景技术

(R)-6-羟基-8-[1-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙基氨基乙基]-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮(式(1)的化合物)也称为奥达特罗R-对映体，是长效β₂-肾上腺素受体激动剂(long-acting β₂-adrenoreceptor agonist， LABA)，以品牌名作为其盐酸盐被商品化，用于每日一次的治疗慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease， COPD)。

WO 2004/045618 A2首次公开了在氢负离子源(hydride source)的存在下通过乙二醛水合物中间体与1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基胺的反应来制备外消旋奥达特罗。在氢化之后，使外消旋奥达特罗重结晶，并通过手性色谱法分离R-对映体。这种方法对于工业应用是不可行的，因为目标奥达特罗R-对映体的制备通过手性色谱方法进行，所述手性色谱方法通常是昂贵、对环境不友好且耗时的。此外，未公开1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基胺中间体的制备和纯化。

WO 2005/111005 A1公开了如方案1中所示的奥达特罗R-对映体盐酸盐(式(1)·HCl的化合物)的制备。主要地，使(R)-6-苄氧基-8-环氧乙烷基 -4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(2)与1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基胺在异丙醇中在微波辐照下在135℃下反应，以提供高级中间体(4)，其通过柱色谱法来纯化并进一步重结晶。在氢化和与盐酸进一步反应之后获得奥达特罗 R-对映体盐酸盐。以仅63％的产率获得高级中间体(4)，并且未公开纯度。这种方法意味着多种缺点。不仅微波辐射技术不易于可行地用于工业应用，而且通过色谱方法纯化高级中间体(4)也是如此。此外，未公开1，1- 二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基胺的制备和纯化。

WO 2007/020227 A1公开了如方案2中所示的奥达特罗R-对映体盐酸盐的制备。具体地，使(R)-6-苄氧基-8-环氧乙烷基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 (2)与1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基胺(3)在1，4-二氧六环中在97℃下反应，并随后用盐酸处理，以提供高级中间体(4)的盐酸盐，其被进一步氢化。以89.5％至99.5％的纯度获得中间体(4)·HCl。

WO 2007/020227 A1还公开了由4-甲氧基苯基丙酮(5)，以如方案3 中所示的三个反应步骤，以94％至96％的纯度(HPLC法)，以34％至43％的总产率(由WO 2007/020227 A1中提供的实施例数据计算)制备1，1- 二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基胺(3)。