[发明专利]用于制备R-6-羟基-8-[1-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯基)-1，1-二甲基乙基氨基乙基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐的改进方法

权利要求书

1.中间体(4)的樟脑磺酸盐，其中PG是羟基保护基，优选芳烷基，更优选被C₆-C₁₀芳基取代的C₁-C₁₀烷基，更优选苄基或对甲氧基苄基

2.根据权利要求1所述的樟脑磺酸盐，其中樟脑磺酸是(R)-(-)-樟脑磺酸。

3.根据权利要求1所述的樟脑磺酸盐，其中樟脑磺酸是(S)-(+)-樟脑磺酸。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的樟脑磺酸盐，其中中间体(4)与樟脑磺酸的摩尔比为1∶1。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的樟脑磺酸盐，其中所述羟基保护基PG是苄基。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的樟脑磺酸盐，其为结晶固体形式。

7.根据权利要求6所述的樟脑磺酸盐的结晶固体形式，其特征在于以下的至少一种：

a)DSC热分析图示出了在163至166℃处起始的吸热峰，或者

b)IR谱示出了以下在2955、1745、1702、1617、1513、1470、1369、1329、1250、1162、1051、1038、852、746、700cm^-1处的谱带。

8.根据权利要求1至5中任一项所述的樟脑磺酸盐，其为非结晶固体形式。

9.用于制备如权利要求1至8中任一项所限定的樟脑磺酸盐的方法，其包括以下步骤：

a)在溶剂或溶剂混合物的存在下，用樟脑磺酸处理式(4)的中间体，其中PG如权利要求1或5中所限定

以及

b)分离步骤a)中获得的樟脑磺酸盐。

10.用于制备奥达特罗或其药用盐、优选奥达特罗R-对映体盐酸盐的方法，其包括以下步骤：

d)提供如权利要求1至8中任一项所限定的化合物(4)的樟脑磺酸盐

e)任选地用盐酸处理化合物(4)的樟脑磺酸盐以提供式(4)·HX的化合物，其中HX是盐酸

f)通过在催化剂和有机溶剂的存在下进行氢化，从步骤a)或b)的产物中除去所述羟基保护基PG，以提供奥达特罗或其药用盐，优选奥达特罗R-对映体盐酸盐，以及

g)任选地，用可药用酸处理步骤d)中获得的奥达特罗，以提供其可药用盐，优选奥达特罗R-对映体盐酸盐。

11.根据权利要求10所述的方法，其中化合物(4)的樟脑磺酸盐通过包括以下步骤的方法获得：

a)在有机溶剂的存在下，使式(3)的胺或其盐与其中PG是如权利要求1或5中任一项所限定的羟基保护基的式(2)的环氧化物反应

以提供式(4)的化合物

b)在溶剂或溶剂混合物的存在下，用樟脑磺酸处理步骤a)中获得的式(4)的化合物，其中PG是如步骤a)中所限定的羟基保护基。

12.1，1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基胺L-酒石酸盐，式(3)·L-酒石酸化合物

13.根据权利要求12所述的L-酒石酸盐，其为结晶固体形式。

14.根据权利要求12所述的L-酒石酸盐，其为非结晶固体形式。

15.根据权利要求12至13中任一项所述的L-酒石酸盐，其特征在于所述结晶固体形式是无水形式。

16.根据权利要求13和15中任一项所述的L-酒石酸盐，其特征在于DSC热分析图示出了在209至211℃处起始的特征性吸热峰。