[发明专利]苄基氨基吡啶基环丙烷甲酸、药物组合物及其用途

说明书

本发明涉及通式(I)的化合物，其中基团R、R¹、R²、R³、m和n如权利要求1中所定义，所述化合物具有有价值的药理学性质，特别是结合至GPR40受体并调节其活性。所述化合物适用于治疗和预防可受此受体影响的疾病，诸如代谢疾病，特别是2型糖尿病。另外，本发明涉及可用于合成式(I)的化合物的新颖中间体。

技术领域

本发明涉及作为G蛋白偶联受体40(GPR40，亦称为游离脂肪酸受体FFAR1)的激动剂的新颖苄基氨基吡啶基环丙烷甲酸、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物及其用于预防和/或治疗可受GPR40功能调节影响的疾病的医学用途。特别地，本发明的药物组合物适用于预防和/或治疗代谢疾病，诸如糖尿病，更具体地2型糖尿病，以及与所述疾病相关的病症，包括胰岛素抵抗、肥胖症、心血管疾病和血脂异常。

背景技术

代谢疾病是由异常代谢过程引起的疾病，并且可以是归因于遗传性酶活性异常导致的先天性疾病，或者是归因于内分泌器官疾病或具有在代谢上重要的器官(诸如肝或胰脏)的衰竭的获得性疾病。

糖尿病是一种源自多种致病因素的疾病状态或过程，且被定义为与产生的器官损伤和代谢过程的功能障碍相关的慢性高血糖症。根据其病因来区分归因于绝对(胰岛素分泌缺乏或减少)或相对缺乏胰岛素的若干种糖尿病形式。I型糖尿病(IDDM，胰岛素依赖型糖尿病)通常发生在20岁以下的青少年中。假定其具有自身免疫病因，导致胰岛炎，随后负责胰岛素合成的郎格罕氏岛的β细胞遭到破坏。另外，在成人潜在自体免疫糖尿病(LADA；Diabetes Care.8:1460-1467,2001)中，β细胞归因于自体免疫攻击而遭到破坏。剩余胰岛细胞产生的胰岛素的量太低，导致血糖水平升高(高血糖症)。II型糖尿病通常发生于年长时。其首先与肝及骨骼肌中的胰岛素抵抗相关，且亦与郎格罕氏岛缺陷相关。高血糖水平(以及高血脂水平)又导致β细胞功能受损及β细胞凋亡增加。

持续性或控制不足的高血糖症与多种病理相关。糖尿病是一种严重致残性疾病，这是因为当今常见抗糖尿病药不能足够好地控制血糖水平来完全防止发生高血糖水平和低血糖水平。超出血糖水平范围会有毒性，且造成长期并发症，例如视网膜病变、肾病变、神经病变及外周血管疾病。亦有许多诸如肥胖症、高血压、中风、心脏疾病及高脂血症等相关病症，为此，患有糖尿病的人实质上处于风险下。

肥胖症与诸如心血管疾病、高血压、糖尿病、高脂血症等后续疾病的风险增加及死亡率增加相关。糖尿病(胰岛素抵抗)及肥胖症为“代谢综合征”的一部分，代谢综合征定义为数种疾病间的连锁(亦称为X综合征、胰岛素抵抗综合征或致命四重奏)。这些通常发生在同一个患者中，且为发展II型糖尿病及心血管疾病的主要风险因素。已提出治疗II型糖尿病、心脏病及代谢综合征的其他发生需要控制脂质水平及葡萄糖水平(参见例如，Diabetes48:1836-1841,1999；JAMA 288:2209-2716,2002)。

游离脂肪酸受体GPR40(亦称作FFAR、FFAR1或FFA1)为细胞表面受体且为G蛋白偶联受体的基因超家族的成员，基于在相应蛋白质中预测存在七个推定跨膜区，其首先鉴别为所谓孤儿受体，即无已知配体的受体(Sawzdargo等人(1997)Biochem.Biophys.Res.Commun.239:543-547)。发现GPR40在若干特定细胞类型中高度表达：胰脏β细胞及胰岛素分泌细胞系，以及肠内分泌细胞、味觉细胞，且据报导在免疫细胞、脾细胞中及在人脑和猴脑中表达。同时，认为不同链长度的脂肪酸代表GPR40的内源配体，其活化主要与细胞内信号传导G蛋白的Gq家族的调节及钙水平升高的伴随诱导相关联，但亦已报导活化Gs-蛋白及Gi-蛋白调节cAMP的细胞内水平。GPR40尤其由长链FFA(特别是油酸酯)以及PPAR-γ激动剂罗格列酮活化。