[发明专利]醇化合物的制造方法

说明书

本发明提供以良好的纯度、和简便的操作由酯化合物获得醇化合物的方法。通过将含有酯化合物、以及甲醇和/或乙醇的溶液在填充有具有甲醇盐或乙醇盐作为抗衡阴离子的阴离子交换树脂的柱中通液，生成甲酯和/或乙酯，将该甲酯和/或乙酯与甲醇和/或乙醇一起蒸馏除去，从而可获得高纯度的醇化合物。

技术领域

本发明提供一种以良好的纯度、和简便的操作从酯化合物获得醇化合物的方法。

背景技术

在医药品、农药等的制造过程中，作为其原料、中间体、及最终物，常常使用醇化合物。在经过多阶段合成目标化合物的情况下，醇化合物由于其反应性高的程度，因此使用各种保护基保护羟基，然后，在适当的阶段脱保护。作为羟基的保护基，通常使用酰基作为酸性、弱碱性、氧化、还原条件强的保护基。因此，醇化合物的简便的酰基保护及其脱保护法的开发成为重要的课题之一，除了合适地保护羟基，可简便地进行脱保护也是重要的。

作为以良好的纯度从用酰基保护了羟基的醇化合物、即酯化合物制造醇化合物的方法，实际上已知有各种方法，例如在甲醇/水混合溶剂中使用碳酸钾的方法、在甲醇中使用甲醇钠的方法、在乙醇中使用氰化钾的方法、在水中使用相转移催化剂和氢氧化钠的方法、在甲醇中使用氨水的方法、在乙腈中使用BF₃·OEt₂的方法、在甲醇/水混合溶剂中使用Sc(OTf)₃的方法、在异丙醇中使用Yb(OTf)₃的方法、在甲醇中使用肼的方法等(非专利文献1)。

作为将酰基从酰基保护后的醇化合物(即酯化合物)脱保护的方法，一般进行水解。

[化学式1]

另外，作为将酰基从酰基保护后的醇化合物(即酯化合物)脱保护的方法，也常常使用醇解。

[化学式2]

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版)Peter G.M.Wuts、Thodora W.Greene著230-232页

发明内容

发明所要解决的问题

然而，在非专利文献1所记载的方法中，在使用碳酸钾、氰化钾、氢氧化钠这样的无机碱类的情况下，为了与生成物分离，需要进行提取操作，在氨、肼的情况下，脱保护后的酰基转化成高沸点的酰胺形式，因此，为了与生成物分离而需要进行柱纯化、晶析等，包括至后处理为止都难以说是简便的方法。

另外，在通过水解对酰基进行脱保护的方法中，如果没有催化剂，则水解几乎不进行，因此，经常使用盐酸、硫酸等强酸、或氢氧化钠、氢氧化钾等强碱作为催化剂。此处，为了在水解反应后以良好的纯度获得醇化合物，需要与使用的强酸、或强碱催化剂、以及副产物羧酸分离。通常羧酸的沸点高，因此，浓缩蒸馏除去的效率差。因此，通常进行将羧酸制成盐并在水层中分离的提取操作。然而，在提取操作中，为了除去羧酸、使用的催化剂，在多数情况下，需要反复进行水清洗。此时，作为生成物的醇化合物的脂溶性越高越好，但在水溶性高的情况下，存在在水层中产生损失的忧虑，因此，出于提高回收率的目的，也需要多次反复进行提取。另外，在醇化合物的沸点低的情况下，将提取液减压蒸馏除去时，醇化合物也可能会挥发而损失。此外，在接下来的工序中，在避开水的情况下，为了进行脱水而产生反复进行浓缩操作的必要等，水解反应本身非常简便，但之后的处理操作实际上繁杂，在工业规模的实施中，成为生产性显著下降的主要原因。

此外，通过醇解对酰基进行脱保护的方法中也同样，由于仅添加醇，则反应不进行，因此，常常使用氯化铝、三氟化硼、氯化钙等路易斯酸、或醇钠、醇钾、碳酸钠、碳酸钾等碱作为催化剂。进一步，为了使反应结束，也需要添加严重过量的醇。