[发明专利]制备环丙烷甲酸的方法

说明书

在以下方法中制备2,2‑二氯‑3‑(取代的苯基)环丙烷‑甲酸的(1R，3R)‑对映体或(1S，3S)‑对映体，所述方法涉及用对映体胺化学拆分反式‑2,2‑二氯‑3‑(取代的苯基)环丙烷甲酸的外消旋混合物，分离非对映体胺盐和最后用酸处理盐。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年10月12日提交的美国临时专利申请序列号62/406972的权益。

技术领域

本申请涉及制备(1R，3R)-2,2-二卤代-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸和(1S，3S)-2,2-二卤代-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸的方法。更具体地，本申请涉及将外消旋的反式-2,2-二氯-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸化学拆分成(1R，3R)-对映体和(1S，3S)-对映体的方法。该方法包括用手性胺处理外消旋酸以形成结晶非对映体胺盐，然后用酸处理非对映体胺盐以产生拆分的(1R，3R)-2,2-二卤代-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸或(1S，3S)-2,2-二卤代-3-(取代的苯基)环丙烷甲酸。

定义

除非在特定情况下另有限制，否则以下定义适用于整个说明书中使用的术语。

如本文所用，术语“苯基”是指具有6个碳原子的芳族碳环基团，其在本文中也称为Ph。苯基上的优选取代基包括F，Cl，Br，I，CN，NO₂，SF₅和C₁-C₃-卤代烷基。

如本文所用，术语“苄基”是指在苯基上没有取代基的PhCH₂-基团。

如本文所用，术语“烷基”表示支链或非支链烃链。

本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“卤素”或“卤代”是指氯(Cl)，溴(Br)，氟(F)和碘(I)。

如本文所用的术语“对映体过量(ee)”是用于手性物质的纯度的测量。它反映了样品含有一种对映体的量大于另一种对映体的程度。外消旋混合物的ee为0％，而单一的完全纯的对映体的ee为100％。

本文所用的术语“拆分(resolving)”和“拆分(resolution)”是指将立体异构体的外消旋混合物分离成单独的对映体的化学工艺或方法。

发明详述

以下详细描述本申请的方法。

方案1

其中：

(A)R¹选自H，F，Cl，Br，I，CN，NO₂，SF₅，(C₁-C₃)烷基和(C₁-C₃)卤代烷基；

(B)R²选自H，F，Cl，Br，I，CN，NO₂，SF₅，(C₁-C₃)烷基和(C₁-C₃)卤代烷基；

(C)R³选自H，F，Cl，Br，I，CN，NO₂，SF₅，(C₁-C₃)烷基和(C₁-C₃)卤代烷基；

(D)R⁴选自H，F，Cl，Br，I，CN，NO₂，SF₅，(C₁-C₃)烷基和(C₁-C₃)卤代烷基；