[发明专利]用于治疗肝细胞癌的组合疗法

说明书

本文提供了一种可用于治疗肝细胞癌和/或肝内胆管细胞癌的组合疗法。所述组合包括FGFR4抑制剂和CDK 4/6抑制剂。

对相关申请的交叉引用

本申请要求2016年8月23日提交的美国临时专利申请号62/378,455的优先权益。该申请以引用的方式并入本文，如同在本文完全重写一般。

背景技术

肝癌在全世界范围内是任何类型癌症中第二大死亡原因，并且是第16位最常见的死亡原因(Llovet JM等,2015,“Advances in targeted therapies for hepatocellularcarcinoma in the genomic era(基因组时代肝细胞癌靶向疗法的进展)”,Nat.Rev.ClinOncology 12,408-424)。肝细胞癌(HCC)占所有原发性肝癌的高达90％(Llovet JM等,2015)。

各种信号传导途径已经牵涉到HCC，包括成纤维细胞生长因子(FGF)(特别是FGF19/FGFR4)、表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、ERK/MAPK以及雷帕霉素(rapamycin)的机制靶标(mTOR)等(Llovet JM等,2015)。FGF19在所有HCC的约三分之一中过表达，并且该过表达被假设为过度激活FGFR4和它的下游信号传导途径，从而引起增强的肿瘤生长(Xie MH等,1999“FGF-19,a novel fibroblast growth factor with uniquespecificity for FGFR4(FGF-19是对FGFR4具有独特特异性的新型成纤维细胞生长因子)”,Cytokine.1999年10月；11(10):729-35；Sawey等,2011“Identification of atherapeutic strategy targeting amplified FGF19in liver cancer by Oncogenomicscreening(通过肿瘤基因组筛选鉴定靶向肝癌中扩增的FGF19的治疗策略)”,CancerCell.2011年3月8日；19(3):347-58)。类似于FGF19/FGFR4途径，CDK4/6途径激活也参与HCC发病机制(Rivadeneira等,2010,“Proliferative Suppression by CDK4/6Inhibition:Complex Function of the Retinoblastoma Pathway in Liver Tissue and HepatomaCells(通过CDK4/6抑制的增殖抑制：成视网膜细胞瘤途径在肝组织和肝细胞瘤细胞中的复杂功能)”,Gastroenterology 138:1920-1930)。

化合物1是一种选择性的口服生物可利用的小分子FGFR4抑制剂，其具有式I中所示的结构和化学名称N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺：

化合物1和它的合成在2015年4月23日公开的PCT国际申请公开号WO2015/057938中被报道。该文献以引用的方式并入本文。

帕博西尼(palbociclib)(6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮)是FDA批准的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6的抑制剂。帕博西尼具有以下结构：

参见美国专利号6,936,612；7,208,489；以及7,456,168，其以引用的方式并入本文。

瑞博西尼(ribociclib)(7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺)是FDA批准的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4和6的抑制剂。瑞博西尼具有以下结构：