[发明专利]含有环孢素的眼用组合物

说明书

本发明涉及澄清溶液形式的组合物，其包含具有低残留含水量的环孢素和1‑全氟丁基‑戊烷。该组合物可用于局部施用于眼睛。

背景技术

环孢素由于其在水中的极差溶解度和相对大的分子尺寸，因而就配制和递送而言是一种具有挑战性的化合物。在该化合物的配制中通常需要增溶辅料，例如表面活性剂和有机或油基溶剂。

现有技术中公开的许多环孢素眼用制剂基于水包油乳液，其中环孢素溶解在油相(例如蓖麻油)中。在眼用制剂中使用有机或油基溶剂或表面活性剂作为增溶剂的缺点之一是，这些当施用于眼睛时，可能经常引起眼睛刺激，例如疼痛或刺痛感，因此可能耐受性差。在油性辅料的情况下，这些由于与生理泪液的折射率相比折射率的显著差异，也可能对视觉具有固有的负面影响(例如模糊)，尤其是当以大量存在时。水包油乳液制剂也是不利的，因为它们可能具有有限的药物负载能力，因为虽然活性成分可能在油相中具有一定的溶解度，但该相仅分散在相干的水相中，因此配方中的最大的总体药物浓度是有限的。

WO2011/073134A1公开了溶液形式的包含环孢素和半氟化烷烃作为液体载体的药物组合物，其可以施用于患者的眼睛，例如用于治疗角膜结膜炎。公开了在不存在任何共溶剂的情况下，环孢素在半氟化烷烃1-全氟丁基-戊烷(F4H5)中的溶解度为2.54g/L。WO2011/073134A1进一步教导了使用少量乙醇作为共溶剂时，环孢素在F4H5中的溶解度显著增大，例如当组合物中包含1.0wt％的乙醇时，增大至5.65g/L。一般而言，乙醇对人眼不是非常耐受的，但是提到包含少量乙醇(如1wt％)不会对耐受性产生负面影响。然而，如果可以避免使用额外的另外的辅料和共溶剂(如乙醇)，那将是有利的。

因此，本发明的一个目的是提供包含环孢素的改进的组合物，其克服了现有技术制剂的这些限制。基于本发明的以下描述、实施例和权利要求，本发明的其他目的将是清楚的。

发明内容

本发明提供一种澄清溶液形式的组合物，其包含溶解在1-全氟丁基-戊烷中的环孢素，其中该组合物基本上不含共溶剂，并且环孢素的浓度在15-25℃时大于约2.6mg/mL，或大于约3.0mg/mL。在另一方面，组合物的残留含水量小于约0.04mg/mL，或小于约0.03mg/mL。

在另一方面，本发明提供了澄清溶液形式的组合物，其包含溶解在1-全氟丁基-戊烷中的环孢素，其中所述组合物基本上不含共溶剂，并且其中所述组合物具有小于约0.04mg/ml的残留含水量，或小于约0.03mg/mL的残留含水量。

优选地，本发明的组合物基本上不含乙醇作为共溶剂。该组合物在15-25℃下也优选是热力学稳定的。

此外，本发明提供这些组合物的医学用途，特别是用于治疗干燥性角膜结膜炎、睑板腺功能障碍或其症状。在一实施方案中，这些组合物供眼科使用并且局部施用于眼睛，例如以滴眼剂的形式施用。

在又一方面，本发明提供了一种组合物，其可通过将含水量小于约1.6wt％的环孢素，或更优选地，通过将含水量小于约1.0wt％的环孢素溶解在1-全氟丁基-戊烷中来获得，所述含水量基于环孢素的总重量计算。还提供了制备本发明的组合物的方法，该方法包括以下步骤：a)提供含水量小于约1.6wt％，或更优选小于约1.0wt％的环孢素，含水量基于环孢素的总重量计算，和b)将所述环孢素溶解在1-全氟丁基-戊烷中。

附图说明

图1描绘了在25℃下从吸附量热法获得的环孢素的水吸附。插图是在较高相对湿度(RH)水平下的环孢素吸附等温线的放大区域。

图2A描述了环孢素在1-全氟丁基-戊烷中的溶解度随相对湿度的变化而变化。

图2B描述了环孢素在1-全氟丁基-戊烷中的溶解度随环孢素的含水量的变化而变化。

具体实施方式