[发明专利]TGFβ抗体、方法和用途

说明书

ProTGFB1‑GARP复合物选择性抗体、能够编码proTGFB1‑GARP复合物选择性抗体或抗原结合片段的多核苷酸、表达proTGFB1‑GARP复合物选择性抗体或抗原结合片段的细胞、以及相关联的载体和带可检测标记的proTGFB1‑GARP复合物选择性抗体或抗原结合片段能够被用来增强受治疗者中针对例如癌症的免疫应答。

序列表

本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表，并且该序列表据此全文以引用方式并入。所述ASCII副本创建于2017年7月10日，命名为JBI5093_SL.txt，并且大小为27,577字节。

技术领域

本发明涉及抑制生长因子活性的单克隆抗体以及制备和使用所述抗体的方法。

背景技术

调控T细胞或Treg是专门抑制免疫应答的CD4+T淋巴细胞的亚型。Treg功能不足导致自身免疫病变，而Treg功能过度则可能抑制癌症患者的抗肿瘤免疫应答。Treg抑制免疫应答的确切机制尚不完全清楚。由于其免疫抑制功能，Treg代表了自发或疫苗诱导的抗肿瘤免疫应答的潜在抑制剂。在小鼠模型中，Treg耗尽能够改善针对实验肿瘤的免疫应答(Colombo等人，Nat.Rev.Cancer 2007,7:880-887)。因此，靶向人体内的Treg可改善针对癌症的免疫疗法的功效。

TGF-β1有助于激活人Treg，但其他类型的人T淋巴细胞(Stockis,J.等人，Eur.J.Immunol.2009,39:869-882)可能不是感兴趣的靶标。然而，发现针对hTGF-β1的抗体不具有前景。已在局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、特发性肺纤维化(IPF)和晚期恶性黑色素瘤或肾细胞癌(RCC)中进行了1期临床试验(Lonning S等人，Current PharmaceuticalBiotechnology 2011,12:2176-2189)。根据试验，在一些患者中观察到了不良事件。所报道的主要不良反应在于黑素瘤患者的角化棘皮瘤(KA)和鳞状上皮细胞癌(SCC)的发展。可能的是黑素瘤患者的KA或SCC病变由增殖受内源性TGF-β1抑制的癌前细胞演变而来(LonningS等人，Current Pharmaceutical Biotechnology 2011,12:2176-2189)。因此，关于在癌症情况下使用抗TGF-β1抗体的主要问题在于因为由内源性TGF-β1产生的肿瘤抑制效应对癌前细胞的抑制，所以这些抗体可能促进新肿瘤病变的出现。因此，需要通过防止TGF-β1从Treg释放来改善癌症治疗的新策略。

发明内容

本发明包括proTGFβ1-GARP复合物选择性抗体及其抗原结合片段。还描述了能够编码所提供的proTGFβ1-GARP复合物选择性抗体和抗原结合片段的相关多核苷酸、表达所提供的抗体和抗原结合片段的细胞、以及相关联的载体和带可检测标记的proTGFβ1-GARP复合物选择性抗体和抗原结合片段。如在实施例4至6所示的条件下通过OctetRed_384测量的，抗体或其抗原结合片段并不选择性地结合TGFβ1生长因子结构域、TGFβ2生长因子结构域、TGFβ3生长因子结构域、与LTBP1共价缔合的proTGFβ1、与LTBP3共价缔合的proTGFβ1、与LRRC33共价缔合的proTGFβ1、以及未与人GARP缔合的proTGFβ1。