[发明专利]用于脂联素受体的激动剂肽

说明书

在本发明一实施例中，提供脂联素受体中激动剂肽和脂联素受体之间的亲和度增加，从而能够有效激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化的用于脂联素受体的激动剂肽。并且，在本发明一实施例中，提供使2型糖尿病治疗剂具有的副作用最小化，同时功效优于现有治疗剂的治疗剂。

技术领域

本发明全面涉及药学、细胞生物学和分子生物学的领域，更详细地涉及对用于治疗2型糖尿病的脂联素受体起作用的激动剂肽。

背景技术

糖尿病是一种具有高血糖症(hyperglycemia)症状的严重的代谢性疾病，由胰岛素分泌问题引起，例如由于遗传、环境原因引起的胰岛素分泌和抵抗性降低，或者胰岛素功能异常，血液中的葡萄糖不能转移或储存到细胞中而在血液中过度增加，使得血糖的数值远高于正常人。糖尿病大致分别1型糖尿病(Type 1Diabetes：T1)、2型糖尿病(Type2Diabetes)、妊娠糖尿病(Gestational Diabete)。

尤其，与本发明相关的2型糖尿病占韩国糖尿病患者中的大多数，与主要发生在儿童中的1型糖尿病不同，主要发生在成人中，是由体内分泌的胰岛素量不足以能够起到适当功能，或者由不响应胰岛素的细胞的胰岛素抵抗性引起的。

可通过减肥、健康饮食、充分的运动、持续的血糖检查来调节糖尿病症状，但是，由于该疾病是一种进行性疾病，最初可用药物来调节，但症状逐渐地恶化，最终需要施用胰岛素注射。在已知超重和肥胖的人的情况下，由于从体内分泌的化学物质使心血管或代谢系统不稳定，相对于正常体重的人患2型糖尿病的风险更高。患2型糖尿病的风险随年龄增长而增加，但这可归因于体重增加和物理运动量减少。

现有糖尿病治疗剂可分为胰岛素制剂、砜尿素系列药物、噻唑烷二酮(TZD)系列药物、双胍类系列药物、α-葡萄糖苷酶(α-Glucosidase)抑制剂、格列奈类、肠降血糖素类似物(Incretin mimetics)、二肽基肽酶4(DPP-IV)抑制剂等。诊断为糖尿病后，在运动或饮食疗法失败的情况下，糖尿病的治疗一般参照美国糖尿病协会(ADA：American DiabetesAssociation)的方针使用抗糖尿病治疗剂的单独或联用给药疗法，第一次选择的药剂是双胍(biguanide)类的二甲双胍(metformin)，第二次、第三次药剂是磺脲(sulfonylurea)类、格列奈(glinide)类、噻唑烷二酮(thiazolidinedione)及二肽基肽酶4抑制剂(DPP4inhibitors)等，之后使用胰高血糖素样肽-1(glucagon like peptide-1，GLP-1)激动剂(agonist)注射剂或胰岛素(insulin)注射剂。

自1957年以来，属于双胍(Biguanides)的苯乙双胍(phenfomin)和二甲双胍(metformin)被用作糖尿病治疗剂。但是，由于苯乙双胍具有乳酸酸中毒的副作用，而在许多国家已被禁用，二甲双胍作为2型糖尿病治疗剂，在当今世界上使用最广泛。二甲双胍降低血糖值，但不会引起低血糖或促进胰岛素分泌。而且，二甲双胍对体重没有影响，或者具有轻微的减肥效果，并且对血浆脂质具有良好的效果。二甲双胍疗法的主要副作用出现在消化道上。每日服用2550mg的二甲双胍的患者会经历腹部不适、腹部膨胀和金属食欲等。

作为高血脂症治疗剂，衍生自具有轻微的降血糖作用的安妥明(clofibrate)的噻唑烷二酮(TZDs)系列药物作为糖尿病治疗剂具有降血糖作用和轻微的高血脂症治疗效果。噻唑烷二酮降低胰岛素抵抗性，增加由胰岛素引起的血糖消耗，并通过肌肉和脂肪中的血糖利用率增加和肝中的血糖生成抑制来调节血糖值。噻唑烷二酮是过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的配体(ligand)，过氧化物酶体增殖物激活受体γ是一种调节参与脂肪细胞的分化和脂蛋白代谢的多个基因，若噻唑烷二酮激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ，则脂肪细胞发生分化，脂肪细胞中的血糖利用和胰岛素抵抗性得到改善。已知，由于过氧化物酶体增殖物激活受体γ在肌肉细胞中以非常少的量表达并且不在肝细胞中表达，所以噻唑烷二酮改善肌肉中的胰岛素抵抗性是通过脂肪细胞中的作用的间接效果。噻唑烷二酮系列药物的主要副作用是体重增加和水肿等。