[发明专利]反义长非编码RNA中的遗传变异作为对疾病治疗的敏感性的生物标志物

说明书

本发明涉及一种预测患有癌症的患者对用抗癌药物治疗的敏感性的方法，所述方法包括检测存在于致癌基因的反义链中的长非编码RNA(lncRNA)中存在或不存在遗传变异，所述遗传变异改变或破坏所述致癌基因的表达；如果存在所述遗传变异，预测所述受试者对所述治疗更敏感。具体的，基因变异是致癌基因表皮生长因子受体(EGFR)的Q787Q处沉默GA突变。本发明还公开了一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述受试者显示出在存在于致癌基因的反义链中的IncRNA中具有基因变异。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年6月03日提交的美国临时申请No.62/345,081的优先权的权益，其内容通过引用全部并入本文中。

技术领域

本发明一般涉及分子生物学领域。特别地，本发明涉及生物标志物用于确定针对各种疾病如癌症的治疗方式的用途。

发明背景

途径导向的治疗剂，例如靶向表皮生长因子受体(EGFR)相关途径的治疗剂，在各种类型的癌症例如头颈鳞状细胞癌(HNSCC)中具有确定的临床活性。值得注意的是，在治疗结果中已经观察到位点特异性差异。

尽管已经显著改进了治疗癌症的多模态方法，但是迄今为止这些方法似乎具有仅50％的完全缓解率，也就是说仅50％的癌症被治愈。迄今为止，医护标准提供了用于治疗复发性转移性疾病的有限选择，例如使用已知赋予6个月至9个月的中位存活期的铂基化疗。尽管有证据表明，例如HNSCC癌症的大子集依赖于EGFR信号传导，但迄今为止，基于单克隆抗体和/或酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的已知治疗仅取得了一点成就。例如，在转移性情况下，西妥昔单抗单药疗法与13％的反应率相关，而表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂在几个II期试验中的效力更不均匀，反应率范围为1.8％至20％。

因此，需要能够预测受试者对特定药物治疗的敏感性的生物标记物、遗传标记物、蛋白质或其它标记物。

发明内容

在一个方面，本发明涉及预测患有癌症的受试者对用抗癌药物治疗的敏感性的方法，其中所述方法包括检测存在于致癌基因的反义链中的长非编码RNA(lncRNA)中存在或不存在遗传变异，所述遗传变异改变或破坏所述致癌基因的表达；在存在所述遗传变异的情况下，预测所述受试者显示出与未携带致癌基因的受试者相比改善的对用抗癌药物治疗的敏感性。

在另一方面，本发明涉及预测患有EGFR相关癌症的受试者对用EGFR抑制剂治疗的敏感性的方法，所述方法包括确定是否给出下列中的一种或两种或全部：i)所述受试者具有在EGFR外显子20中的Q787Q位(核苷酸2361；如NCBI序列ID NM_005228.4和SEQ ID NO：27所示)的沉默G＞A突变(遗传变异)；ii)所述受试者具有与对用EGFR抑制剂治疗无响应的受试者相比低的EGFR-AS1或EGFR-AS1 lncRNA表达水平；iii)所述受试者具有与对用EGFR抑制剂治疗无响应的受试者相比高的EGFR同种型D/EGFR同种型A比值；其中在给出i)至iii)中的一种或两种或全部的情况下，预测所述受试者显示出与未显示i)至iii)中的任何一种的受试者相比改善的对用EGFR抑制剂治疗的敏感性。

在另一方面，本发明涉及治疗患有癌症的受试者中的癌症的方法，其中所述方法包括检测与癌症相关的致癌基因的反义链上的长非编码RNA中存在或不存在突变，其中遗传变异改变或破坏致癌基因的表达；在确认遗传变异存在的情况下，施用针对所述受试者患有的癌症类型的抗癌药物。

在另一方面，本发明涉及治疗患有癌症的受试者的方法，包括向受试者施用有效量的影响致癌基因的非编码RNA表达的治疗剂，其中遗传变异改变或破坏致癌基因的表达；以及向受试者施用有效量的对与致癌基因相关的癌症特异性的抗癌药物。