[发明专利]组合物及其用途

说明书

本发明涉及能够调节聚(ADP‑核糖)聚合酶1(PARP‑1)和/或乳酸脱氢酶A(LDHA)的活性的化合物及其用途。

技术领域

本发明涉及可用于治疗癌症的组合物，特别是涉及选择性地引起伴随有ATP耗竭的癌细胞坏死的化合物。

背景技术

目前抗癌药物开发的主要推动力来自于细胞表面受体以及阳性和阴性信号转导因子知识的爆炸性增长，最近还进一步由几种常见人类癌症的基因组研究所推动。[Pleasance et al.Nature(2009)463：191-196；et al.Science(2006)314：268-274；Greenman et al.Nature(2007)446：153-158；Jones et al.Science(2008)321：1801-1806；Gerlinger et al.(2012)366：883-892]。这些研究已经揭示了大量的基因突变，其中有数百种被认为是涉及有助于自主癌细胞增殖的进化的信号转导通路上的关键蛋白质的驱动突变。

通过这种途径揭示了多种潜在的药物靶标，以及更多数量的潜在治疗剂，因为几种不同的药物可能显示出针对任何一种靶标的活性。

本发明的抗癌治疗范例基于个别选定的癌症的基因组突变模式设想了针对所述癌症的定制药物治疗的进展。所得到的治疗剂被快速引入到临床中。然而，这些新药物通常具有较差的单一药物疗效，几乎没有完全肿瘤应答，并且在大多数情形中，中位应答持续时间少于一年。

因此，需要更多的全身性抗癌治疗剂。

与突变衍生的信号转导靶标的多重性和异质性相反，多年来在癌细胞中已经观察到某些一般性异常，例如有氧糖酵解和非整倍体。这些变化仍然是治疗开发的潜在全身性“阿喀琉斯之踵”。

有氧糖酵解首先由Otto Warburg[Warburg et al..J Gen Physiol(1927)8：519-530]描述为癌细胞和正常细胞之间的一般差异。他发现葡萄糖的摄取增加和乳酸的产生是癌细胞中有氧糖酵解的特征，即使在存在足够氧时也是如此。这一发现(该发现表明与正常相比，癌细胞中碳水化合物代谢异常)可以提供全身性抗癌靶标，并继续被积极地研究。[Reviewed by Dang et al.J Mol Med(2011)89：205-212]。

其中癌细胞内的碳水化合物代谢可以被治疗性靶向的两个关键分子位点是酶己糖激酶2和乳酸脱氢酶。

己糖激酶2在通过细胞膜摄取葡萄糖后将其磷酸化，从而将葡萄糖困在细胞内用于糖酵解。己糖激酶2(HK2)作为潜在选择性全身性癌症靶标的重要性，最近已在小鼠Hk2缺失实验中突显[Ros and Schulze Cancer Discov；(2013)3：1105-1107]。已经尝试在小鼠异种移植模型中体内抑制己糖激酶2作为抗癌治疗[Xu et al.Cancer Res；(2005)65：613-621]。虽然2-脱氧葡萄糖自身是弱肿瘤抑制剂，但已证明其与二甲双胍结合使用时在广谱临床前癌症模型中是有效的[Cheong et al.Mol Cancer Ther(2011)10：2350-2362]。己糖激酶2的另一种癌症治疗性抑制剂是3-溴丙酮酸[Ko et al.Cancer Lett(2001)173：83-91]，但是其有对正常组织毒性的问题。

多年来已知乳酸脱氢酶A(LDHA)在肿瘤中增加，并且已经被鉴定为c-Myc致癌转录因子的直接靶标[Le et al.PNAS(2010)107：2037-2042]。将LDHA抑制剂设计为抗癌治疗剂的药物化学程序目前正在进行[Granchi et al.J.Med Chem(2011)54：1599-1612]。

除了紊乱的糖酵解之外，癌细胞中的能量水平也受聚-ADP-核糖聚合酶的活性的影响。