[发明专利]用于分析核酸的系统和方法

说明书

本发明提供了用于对来自个体的样本的测序数据进行计算分析的系统、软件介质、网络、试剂盒和方法。分析可以提取种系和体细胞信息并比较两种类型的信息，以基于概率建模和统计推断来识别序列变体。分析可以包括区分种系变体(例如，私有变体(private variant))和体细胞突变。识别的变体可供临床使用以提供更好的医疗保健。

交叉引用

本申请要求申请日为2016年2月9日的美国专利申请序列号62/293,136的优先权，该专利申请在此以其全文形式被援引加入本文。

背景技术

从组织样本的高通量测序数据中准确识别癌症体细胞突变可能是具挑战性的和未解的难题。测序数据可用于临床过程，用于具有未知分析率的假阳性或阴性变体的治疗选择。在这个过程中可能面对的问题包括：鉴于根据样本的大范围不同比例的存在正常细胞的组织样本的异质性(例如，原发肿瘤vs.血浆中的无细胞DNA(cf-DNA))，不同比例的多个癌细胞克隆的存在，来自“正常”组织的样本的能够区分体细胞和种系变体的数据的缺乏，由于病理学处理(例如，福尔马林固定和石蜡包埋(FFPE))对样本中的DNA造成的损害，以及结构变异与简单序列变体的卷积。新的分析方法可以改进从大规模测序数据中识别种系变体。

在一些情况，当将分析中的数据与单个对照样本进行比较时，癌症数据分析可能产生不一致的结果。在一些情况，数据分析依赖于来自患者的正常组织的数据的可用性，所述数据以与含有或怀疑含有癌细胞的样本相似的方式进行处理，其通常在癌症病理学用例中不可用。目前包括人工或启发式方法以从体细胞突变中过滤出种系变体的分析管道(analysis pipeline)可能是任意的、不精确的、难以再现的，并且不提供关于在该过程中默认作出的假阳性和假阴性之间的权衡的信息。不过，当正常组织可用时，在一些情况它被独立分析，并且仅在对“真实”种系变体做出决定后作为过滤步骤被汇集在一起，这可能由于种系变体错过了种系识别所施加的阈值而导致假阳性体细胞突变。处理后期问题的解决方案可以是使用正常样本组作为群体中常见的参考种系变体。为了进一步处理患者中存在的罕见变体，包括癌症易感性变体，本发明披露了新的方法。所述方法可以基于同时对从患者以及一组其他先前分析的患者中获得的所有样本的比对的测序数据中的变体进行识别和评分。

发明内容

本发明提供了用于从组织的高通量测序数据中识别癌症体细胞突变的系统、软件介质、网络和方法。

在一个方面，本发明公开了一种计算系统，包括：(a)处理器，以及被设置成执行机器可读指令的存储器模块；和(b)数据分析应用程序，所述数据分析应用程序包括：(1)数据接收模块，所述数据接收模块被设置成从个体的一个或多个样本接收核酸分子的测序片段，其中测序片段由高通量测序仪产生；(2)序列比对模块，所述序列比对模块被设置成将测序片段相对于参考组装进行比对以产生预测的基因组序列；和(3)基因组分析模块，所述基因组分析模块被设置成(i)通过联合和同时分析预测的基因组序列来识别推定的变体，和(ii)通过为体细胞突变或种系变体的概率对推定的变体进行评分。

在另一方面，本发明公开了一种编码有计算机程序的计算机可读存储介质，所述计算机程序包括通过处理器可执行的指令以创建数据分析应用程序，所述应用程序包括：(a)数据接收模块，所述数据接收模块被设置成从个体的一个或多个样本接收核酸分子的测序片段，其中测序片段由高通量测序仪产生；(b)序列比对模块，所述序列比对模块被设置成将测序片段相对于参考组装进行比对以产生预测的基因组序列；和(c)基因组分析模块，所述基因组分析模块被设置成(i)通过联合和同时分析预测的基因组序列来识别推定的变体，和(ii)通过为体细胞突变或种系变体的概率对推定的变体进行评分。

在另一方面，公开了一种方法，包括：(a)采集个体的一个或多个样本；(b)利用高通量测序仪对一个或多个样本的核酸分子进行测序并产生测序片段；(c)将测序片段与参考组装进行比对以产生预测的基因组序列；(d)通过联合和同时分析预测的基因组序列来识别推定的变体；以及(e)通过为体细胞突变或种系变体的概率对推定的变体进行评分。