[发明专利]一种取代的噁二唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途

说明书

提供了一种取代的噁二唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途，所述取代的噁二唑类化合物为如式(I)所示的噁二唑类化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、前药，立体异构体、水合物或溶剂化合物。公开的取代的噁二唑化合物及包含该化合物的组合物能够抑制吲哚胺2,3‑双加氧酶(dioxygenase)，同时具有更好的药代动力学参数特性，能够提高化合物在动物体内的药物浓度，以提高药物疗效和安全性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及取代的噁二唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途。

背景技术

吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)是一种细胞内含有亚铁血红素的酶，是肝脏以外唯一可催化色氨酸代谢使其沿犬尿氨酸途径分解生成包括喹啉酸在内的一系列代谢产物的限速酶(C.MacKenzie,et.al.,Current Drug Metabolism,2007,3,237-244)。

吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂可以治疗肿瘤。已有研究表明目前公认的IDO抑制剂1-甲基色氨酸(1-MT)在体外能增强肿瘤细胞对T细胞的免疫刺激的敏感性，在体内的动物模型中能延缓肿瘤细胞的生长并增强化疗药物的抗肿瘤效果，而且对几乎所有的自发性肿瘤起作用(M.Friberg et al.,Int J Cancer,2002,101,151-155)。IDO抑制剂可以治疗心境障碍以及其他具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病，包括：AIDS、神经退行性疾病(阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病)、抑郁症、白内障、与年龄相关的黄化以及自身的免疫性疾病。

虽然IDO早在上世纪六十年代就被克隆，但直到近年才发现IDO对于免疫系统的调控也非常重要。IDO的高表达导致细胞局部的色氨酸耗竭，诱导T细胞停滞于G1期，从而抑制了T细胞的增殖。另一方面，IDO依赖性的色氨酸降解导致犬尿氨酸水平的提高，也诱导氧自由基介导的T细胞凋亡。第三，上调树突状细胞IDO的表达通过降解局部色氨酸而加强局部调节性T细胞(Treg)介导的免疫抑制，促使机体对肿瘤特异性抗原的外周免疫耐受。

但是，目前尚无IDO抑制剂上市，Incyte的Epacadostat是一种口服、强效、和选择性的小分子IDO抑制剂，其单药的开发目前处在2期临床阶段。因此，我们迫切需要开发更多疗效更佳的IDO抑制剂。

发明内容

针对以上技术问题，本发明公开了一种取代的噁二唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途，其具有更好的吲哚胺2,3-双加氧酶抑制活性和/或具有更好药效学/药代动力学性能，可用于治疗、预防以及缓解由对吲哚胺2,3-双加氧酶介导的疾病。

对此，本发明的技术方案为：

一种取代的噁二唑类化合物，如式(I)所示的噁二唑化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷各自独立地为氢、氘或卤素；

附加条件为：R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷中至少一个是氘代的或氘。

作为本发明的进一步改进，R¹、R²和R³各自独立地为氘或氢。

作为本发明的进一步改进，R⁴和R⁵各自独立地为氘或氢。