[发明专利]治疗和/或预防急性肝功能衰竭和其它肝毒性病况的方法和制剂

说明书

用于治疗和/或预防个体中的急性肝功能衰竭和其它肝毒性的方法、制剂和试剂盒采用了补充个体中的功能性谷胱甘肽或减少个体中的功能性谷胱甘肽损失的第一活性剂与包含选自由以下各项组成的组的锰复合物的第二活性剂的组合：(i)钙与锰的摩尔比在1至10范围内的N,N’‑双(吡哆醛‑5‑磷酸)‑乙二胺‑N,N’‑二乙酸(DPDP)的钙锰混合金属复合物，或其药用盐，(ii)锰DPDP(MnDPDP)或其药用盐与不含锰的DPDP化合物的混合物，或(iii)锰吡哆醛基乙二胺(MnPLED)或其药用盐与不含锰的吡哆醛基乙二胺(PLED)化合物的混合物。

技术领域

本发明涉及用于治疗和/或预防急性肝功能衰竭和其它肝毒性病况(conditions)以及相关肾损伤的方法和制剂。该方法和制剂采用补充个体中的功能性谷胱甘肽或减少个体中的功能性谷胱甘肽(GSH)损失的第一活性剂(其一个实例是N-乙酰半胱氨酸(NAC))，和包含选自特定的组的锰复合物(complex)的第二活性剂，其实例是钙和锰的混合金属复合物、钙锰福地吡(calmangafodipir)或其盐。

背景技术

扑热息痛(paracetamol)在北美洲也称为对乙酰氨基酚(acetaminophen)并缩写为APAP，已知在过量时诱发急性肝功能衰竭(ALF)。它是世界上最常用的药物之一，且通常无需医生处方就可以买到。对乙酰氨基酚引发(诱导，引起，induced)的ALF特征在于与功能性还原型谷胱甘肽(GSH)耗竭有关的大量肝细胞细胞死亡。GSH是体内重要的抗氧化剂并与酶系统相互作用以防止由活性氧物质引起的对重要细胞组分的损伤。细胞内还原型谷胱甘肽与氧化型谷胱甘肽(GS)的比例可用于指示细胞氧化应激(应力，stress)的程度。具体地，对乙酰氨基酚产生可与功能性谷胱甘肽结合(缀合，conjugate)的反应性物质N-乙酰基对苯醌(NAPQI)。功能性谷胱甘肽的耗竭导致氧化应激增强，线粒体分解和功能障碍以及细胞死亡，例如，Hodgman and Garrard,Crit.Care Clin.,28:499-516(2012),Jaeschke etal,Drug.Metab.Review,44:88-106(2012)。

对乙酰氨基酚引发的肝细胞损伤通常通过将肝胞内酶如天冬氨酸转氨酶(欧洲的ASAT或美国的AST)或丙氨酸转氨酶(ALAT/ALT)释放到血清(即，血清活性)中来证实。通常，通过测量血清中的这些酶的一种或两种来监测ALF和服用过量患者发展ALF的风险。据估计，2009年在美国对乙酰氨基酚过量造成了约80,000例急诊医院就诊，33,000例住院冶疗以及每年1000例死亡。通常，当疑似服用过量患者就医时，医生必须迅速决定是否监测患者或开始治疗，其范围可以从简单的炭摄取(charcoal ingestion)，到胃唧筒(stomachpumping)，到NAC给药，到肝移植手术。移植手术只能在专科医院进行，并且在晚期ALF中不容易将患者运送到合格的机构。

在美国和欧洲，治疗对乙酰氨基酚引发的ALF的最常见方法包括施用N-乙酰半胱氨酸(NAC)。NAC常以约300mg/kg的总剂量通过静脉内(IV)注射施用，但这样的大剂量可能具有不利的副作用。此外，ALF的NAC治疗通常涉及复杂的给药方案。一个NAC静脉内给药方案涉及在200ml的5％葡萄糖溶液中在1小时内输注150mg/kg的负荷剂量，接着在4小时内在500mL的葡萄糖溶液中50mg/kg的较少生理学上挑战性维持剂量，然后在16小时内在1000mL葡萄糖溶液中的100mg/kg。已经提出了各种其它给药方案，例如，Thanacoody et al，BMCPharmacology and Toxicology,14:20(2013)，包括在更长的时间段内较少的集中维持剂量给药，例如，多达几天。然而，在各种给药方案中，如果在服用过量(OD)事件后立即给予NAC以补充耗竭的功能性谷胱甘肽水平(其通常难以实现)，则NAC才能确保有效。因此，NAC给药的有益作用是起始时间依赖性的，并且即使在给予治疗的情况下也仍会遇到由对乙酰氨基酚过量引起的ALF。