[发明专利]一种瑞马唑仑的药物组合物

说明书

本发明提供了一种瑞马唑仑的药物组合物。具体而言，本发明提供了一种药物组合物，其包含瑞马唑仑或其药学上可接受的盐和羟乙基淀粉和/或单糖组合物。本发明提供的组合物中瑞马唑仑干燥后的重构时间短，方便临床用药，且具有良好的稳定性。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及包含瑞马唑仑及其药学上可接受的盐的组合物。

背景技术

瑞马唑仑(Remimazolam)化学名：(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1，2-a][1，4]苯并二氮卓-4-丙酸甲酯，结构式如式(I)所示，该化合物由GSK公司设计，PAION公司开发，代号CNS7056，为一种超速效的镇静、麻醉药，作用于GABAA受体，经组织酯酶代谢，分裂成无活性的代谢产物CNS7054，结构式如式(II)所示。

瑞马唑仑是一种优于目前正在使用的同类产品的镇静剂，起效和失效迅速，镇静作用稳定，恢复时间短，半衰期短，代谢产物无活性，药代动力学可预测，治疗窗广，药物间相互作用的潜在性较低，氟马西尼可逆转镇静作用，不会再次镇静。其开发目的是为获得一种集合咪达唑仑和异丙酚的积极活性，而摒弃相关缺陷的新型药物。根据研究结果，瑞马唑仑优于这两种已上市销售的产品，是一种突破性的新化学实体，极有可能成为镇静/麻醉领域的新型金标准。

CN101501019A公开了瑞马唑仑的苯磺酸盐和其多晶型，并公开了其一系列可能制成的组合物，但是没有公开如何获得一种稳定的组合物；CN103221414A公开了瑞马唑仑的对甲苯磺酸盐和其多晶型，但没有公开其组合物。

目前瑞马唑仑还未上市，CN103202815A公开了一种含有甘露醇或甘氨酸的瑞马唑仑冻干制剂，但是此类制剂在冻干前溶液或重建后的溶液中，瑞马唑仑的浓度较低，辅料相对比例较高，临床使用需要大量溶液，十分不便。

CN104968348A中公布了苯二氮杂卓类化合物和至少一种吸湿性赋形剂，特别是乳糖和/或葡聚糖的组合物，但赋形剂乳糖为动物来源辅料，由于其中可能残留的杂蛋白，大量注射时存在一定的安全性风险。

瑞马唑仑在水溶液中以及长期储存中会水解产生如式(II)所示的无活性的杂质，因此提供一种稳定的瑞马唑仑的组合物非常有必要。

发明内容

本发明的目的是提供一种含瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与羟乙基淀粉的组合物。

所述的羟乙基淀粉可以选自任意型号，例如羟乙基淀粉200/0.5、羟乙基淀粉130/0.4，优选羟乙基淀粉130/0.4。

本发明的组合物在50℃条件下放置7天以式(II)化合物或其盐形式存在的杂质增长不超过0.15％；或在50℃条件下放置14天以式(II)化合物或其盐形式存在的杂质增长不超过0.3％，选0.2％，更优选不超过0.2％。

在本发明优选的实施方案中，所述的组合物中不含有甘露醇或甘氨酸。

本发明的组合物中，瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与羟乙基淀粉的比例没有特别限制，在本发明优选的实施方案中，瑞马唑仑或其药学上可接受的盐与羟乙基淀粉的重量比为1∶0.1～1000，优选的1∶1～1∶50，更优选的为1∶1～1∶20，最优选1∶1～1∶10。

在本发明优选的实施方案中，所述的组合物为冻干制剂。

在更为优选的实施方案中，本发明的组合物中还可以加入单糖。所述的单糖可以选自葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、氨基半乳糖、氨基葡萄糖等。

本发明的冻干制剂，用水重构至冻干前的体积，并根据中国药典2010年版二部附录VI H项下的方法测定，该溶液的pH为2～7，更优选的为2～5，最优选的为2～4。