[发明专利]一种利拉洛肽的固液相相结合的合成方法在审

专利信息
申请号: 201711493147.9 申请日: 2017-12-30
公开(公告)号: CN107936094A 公开(公告)日: 2018-04-20
发明(设计)人: 徐峰;柳铎芳;谷海涛;苏军;孙美禄;王小涛 申请(专利权)人: 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司
主分类号: C07K7/08 分类号: C07K7/08;C07K1/06;C07K1/04;C07K1/02
代理公司: 连云港润知专利代理事务所32255 代理人: 刘喜莲
地址: 222000 江苏省连云*** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 一种 利拉洛肽 固液相 相结合 合成 方法
【说明书】:

技术领域

本发明为多肽合成制备领域,特别涉及利拉洛肽的合成制备方法。

技术背景:

利拉洛肽结构式如下:

L-cysteinyl-L-cysteinyl-L-glutamyl-L-tyrosyl-L-cysteinyl-L-cysteinyl-Lasparaginyl-L-prolyl-L-alanyl-L-cysteinyl-L-threonyl-glycyl-L-cysteinyl-L-tyrosine,cyclic (1-6),(2-10),(5-13)-tris (disulfide)。

利那洛肽于2012年8月和2012年11月分别获得了美国FDA和欧盟EMEA批准上市。它是一种含有14个氨基酸的鸟苷酸环化酶C激动剂,它与肠道GC-C结合后,导致细胞内和细胞外鸟苷酸(cGMP)浓度升高。细胞内cGMP升高可以刺激肠液分泌,加快胃肠道移行,从而增加排便频率,细胞外cGMP浓度升高会降低痛觉神经的灵敏度、降低肠道疼痛。主要用于治疗便秘肠易激综合症(IBS-C)和慢性特发性便秘(CIC),它是首个具有此种作用机制的治疗便秘的药物。原研专利US7304036未对利那洛肽的合成进行描述,当前专利主要有中国文专利文献CN201310223243.7,该发明直接用wang树脂进行线性肽合成,之后直接全部一次性切割并一次性氧化,导致错配的二硫键大量存在,收率低且不易纯化;专利CN201310556661.8描述的方法与专利文献CN201310223243.7相似,仅对侧链保护剂和环化条件予以改变和细化,同样存在错配二硫键和收率低的问题,纯化极其困难,工业化生产困难;专利文献CN201410357720.3对合成进行了较为详细的描述,采用了酯交换的方法获得线性肽,直接一步氧化合成三个二硫环,同样存在错配二硫键和收率低的问题,纯化极其困难,由于分子内成环需要极度稀释的溶液,因此产生大量的废水对环境不友好。有文献报道显示对利那洛肽进行合成,Optimized Fmoc solid-phase synthesis of the cysteine-rich peptide linaclotide,Peptide Science, 2011 , 96 (1) :69–80。该文献采用了ACM、Trt、PMeOBzl、Mmt等侧链保护剂,分别氧化二硫键的方法,但是仍然采用了在液相中二硫键的方法,同时采用了多种氧化剂,不利于纯化,废水问题未能得到解决。文献Solid-Phase Synthesis of the Cys-rich Peptide Linaclotide,Journal of Peptide Science , 2008 , 14 (8) :56-56,提到了2Trt、2PMeOBzl、2StBu的二硫键全选择性合成策略、用6个Trt策略一次性氧化三个二硫键、用4个Trt策略一次性氧化两个二硫键策略,同样存在最终液相合成二硫键的方法,同时采用了多种氧化剂,不利于纯化且操作繁琐,废水问题未能得到解决。利那洛肽的现有合成方法存在操作繁琐,废液多,杂质多,不利于环保,需花费大量乙腈,成本高昂以及不利于大规模生产的缺点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足,提供一种新的利拉洛肽的固液相相结合的合成方法,该方法合成效率高,物料成本大大降低,并且适用于工业化生产。

本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种采利拉洛肽的固液相相结合的合成方法,该方法采用6+8的合成方式,先合成6肽片段,之后将片段偶联到固相树脂上,通过对Cys不同位置的保护基,在固相树脂上完成了三个二硫环的选择性合成,之后将其从树脂上切割下来,直接进行纯化。

本发明中的相关名词解释见下表:

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的一种采利拉洛肽的固液相相结合的合成方法,其特点是:其具体步骤如下:

A、片段缩合成各类利拉洛肽中间体,氨基酸保护基在下面赋予种类:

(1)R-Cys(R1)-Glu(R2)-Tyr(R4)-Cys(R1)-R3的合成;

(2)R-Cys(R1)-Cys(R1)-Glu(R2)-Tyr(R4)-Cys(R1)-R3的合成;

(3)R-Cys(R1)-Cys(R1)-Glu(R2)-Tyr(R4)-Cys(R1)-Cys(R1)-R3的合成;

(4)R-Cys(R1)-Cys(R1)-R3的合成;

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