[发明专利]咖啡酸酯类衍生物及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种咖啡酸杂环戊烯酯衍生物及其制备方法。以咖啡酸为原料进行结构修饰，对其中的酚羟基和羧基加以酯化，通过控制反应温度和反应物的用量，分别合成两种全新的咖啡酸杂环戊烯酯CF‑1,CF‑2，两者表现出较优的生物活性和较高的药用价值。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种咖啡酸杂环戊烯酯衍生物及其制备方法。

背景技术

咖啡酸(caffeic acid，CA)是一类天然存在酚酸类化合物，化学名：3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酸，别称：3,4-二羟基肉桂酸，化学式：C₉H₈O₄，分子量：180.15，CAS号：331-39-5，淡黄色结晶粉末，不易溶于冷水，在热水及乙醇中易溶。它的化学结构里存在不饱和双键，并具有酚酸的部分化学性质。咖啡酸广泛地分布在不同地域的各种植物中，大量存在于一支黄花(菊科植物)的全草、缬草(败酱科植物)的根、茵陈(菊科植物)、山里红(蔷薇科植物)的果实、菜蓟(菊科植物)的叶、柠檬(芸香科植物)的果皮和金银花(忍冬科植物)等多种中草药植物中。咖啡酸片是已经作为临床应用的主要制剂，它的质量标准在《中华人民共和国卫生部药品标准》(化学药品及制剂第一册)中有记载。

咖啡酸的化学结构式：

咖啡酸是一种在自然界中存在的抗氧化剂，咖啡酸能够协助清除自由基，降低低密度脂蛋白氧化程度，同时还能减少铁离子与其它物质的螯合能力。例如，我们可以利用它的清除自由基和抗氧化功能，在局部使用可以对紫外线刺激造成的晒伤等有一定效果。同时，在一些美容美白类产品中加入适量(百分之零点五到二)更有增白之功效。这正是利用了咖啡酸在低浓度时可减缓黑色素产生。另外，为增强光泽度，我们也常在染料中加入适量。

咖啡酸存在于多种食物食品中，它不仅在稳定性、营养价值、药用价值等多方面有影响，而且还具有很多与其它药物不同或优越的的生物活性，如抗病毒、抗蛇毒、抗菌、心血管保护作用、抗肿瘤等活性。对于咖啡酸的药用价值，人们通常根据咖啡酸的药理作用制成咖啡酸片，它是一类常见止血、升高血浆白细胞含量的药物，具有收缩、增强和巩固微血管以及提高凝血因子作用。由于它兼具升高白细胞和血小板的作用，特别适用于内、外、妇科手术出血过多时的止血情况。根据文献报道，给予大鼠一定量的咖啡酸，能够明显地增强它的中枢兴奋性，并且显著地加速胆汁分泌量。口服时，能增加体内胃酸分泌量，使子宫张力迅速变强。咖啡酸对大鼠产生的匀浆脂质类过氧化物非常敏感，因此可以用来监测这种物质的产生。经过检测，咖啡酸片对测试病人的生命体征(如血压、呼吸频率等等)并无不良影响。对肾脏，肝脏经检测也没有毒性。所以，可得出咖啡酸片在毒理学角度上是一种无明显副作用的药物。它的结构式中侧链上含共轭双键，是一类荧光物质，能够在紫外光条件下呈现蓝色荧光，这更是为薄层色谱法提供了有利条件。

咖啡酸是苯丙素类化合物中的简单苯丙素类天然化合物。苯丙素类化合物在自然界中分布非常广泛，包括简单苯丙素、香豆素、木脂素、木质素、黄酮类等天然芳香族化合物。苯丙素类化合物是一类具有生物活性的化学成分。药物的结构在一定程度上影响着其在体内的吸收特性。游离香豆素、黄酮类化合物脂溶性较大，易于吸收，主要通过被动扩散方式透过生物膜。简单苯丙素类以咖啡酸、桂皮酸、对羟基桂皮酸、阿魏酸等为常见。咖啡酸极性大，灌胃后绝对生物利用度低，不容易被机体吸收利用，这一问题限制和影响了咖啡酸的临床应用。咖啡酸制剂目前有咖啡酸片上市，其适应症为：用于外科手术时预防出血或止血，以及内科、妇产科等出血性疾病的止血；也用于各种原因引起的白细胞减少症、血小板减少症。咖啡酸作为止血类药物，其吸收利用越快越高越好。因此，如何提高咖啡酸的生物利用度，是提高咖啡酸疗效需要解决的重要技术问题。