[发明专利]一种伊曲康唑的中间体化合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种伊曲康唑的中间体化合物的制备方法，具体地，本发明提供了一种式2化合物的制备方法，所述方法包括步骤：在惰性溶剂中，用式3化合物与式4化合物反应，得到式2化合物。所述方法可以一步完成成环和丁基化反应，且无需进行保护基保护，收率高，原子经济性好。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体地，本发明提供了一种伊曲康唑的中间体化合物的制备方法。

背景技术

伊曲康唑(英文名：itraconazole)，化学名为：顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮，是美国强生公司研制开发的一种真菌细胞膜色素P450氧化酶抑制剂，临床上主要用于治疗深部真菌所引起的感染。

伊曲康唑结构式如下：

在伊曲康唑制备过程中，中间体2的合成为合成路线的要点。本发明的中间体化合物2可通过与化合物7的亲核取代反应制得伊曲康唑，可以参照路线一或二涉及的文献中制备伊曲康唑的方法。

现有的伊曲康唑中间体2合成路线主要有以下两条：

路线一：(参考文献：WO2008/124132)

该路线中，化合物5与化合物4经环合生成化合物6，再通过脱保护得到中间体2。该合成方法的脱保护步骤，从化合物6到化合物2的合成，需要使用腐蚀性试剂氢溴酸，该步反应对设备要求较高，且会带来较多的三废排放。

路线二：(参考文献：J.Med.Chem.1984,27(7):pp 894–900)

该路线中，从化合物9到化合物6的合成，需要使用烷基化试剂2-溴丁烷，该步反应收率低，因此增加了生产成本。除此以外，这一方法同样存在路线一所提及的缺点。

综上所述，本领域迫切需要一种收率高，产物纯度高且易于分离的式2化合物的制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种收率高，产物纯度高，且易于分离的式2化合物的制备方法。

本发明的第一方面，提供了一种式2化合物的制备方法，所述方法包括步骤：

在有机溶剂中，用式3化合物与式4化合物反应，得到式2化合物；其中，R选自下组：苯基、甲基、乙基。

在另一优选例中，所述的反应在有机碱的作用下进行。

在另一优选例中，所述的有机碱选自下组：N,N-二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，或其组合。

在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：二甲苯，或甲苯和二甲基亚砜的混合溶液。

在另一优选例中，所述的反应中，所述的化合物3和化合物4的摩尔比为1:0.5-3，优选为1:1-2。

在另一优选例中，所述的反应中，所述的化合物3和有机碱的摩尔比为1:0.8-2，优选为1:1-1.5。

在另一优选例中，所述的反应中，反应温度为110-140℃。

在另一优选例中，所述的反应中，反应时间为10-30h。

本发明的第二方面，提供了一种伊曲康唑的制备方法，所述方法包括步骤：

用如本发明第一方面所述的方法制备式2化合物；和