[发明专利]一种载脂溶性药物的高分子微球及其制备方法

说明书

本发明涉及一种载脂溶性药物的高分子微球及其制备方法，属于医疗技术领域。其以具有良好生物相容性的多羟基聚合物为主链，以至少含有一个疏水基团的两亲性聚合物为支链，在一定条件下发生共聚形成接枝共聚物，进而通过自组装形成微球。本发明创造性的设计合成了一种载脂溶性药物的高分子微球，为一些用于心血管系统疾病的脂溶性药物提供了一种很好的载体。本发明采用的原料具有良好的生物相容性，还可以提高疏水性药物对细胞膜的通透性。

技术领域

本发明涉及一种载脂溶性药物的高分子微球及其制备方法，属于医疗技术领域。

背景技术

随着临床介入治疗技术和生物医学的不断发展，具有缓释和靶向给药功能的载药系统越来越多的应用于临床治疗。目前研究较多的有粒径为纳米级的纳米载药系统，如纳米粒、纳米球、纳米囊等；以及粒径为微米级的微球载药微球，如淀粉微球、明胶微球、壳聚糖微球等。与普通口服的药物剂型相比，载药系统的优点是具有药物缓释和靶向给药特点，使靶区能够快速达到所需的药物浓度，而其它部位分布较少，从而提高病灶对药物的吸收率，减少用药量，降低了药物对正常机体的毒副作用。

当下临床对载药微球应用较为成熟，所载药物绝大多少为水溶性小分子药物，如阿霉素、表柔比星、吡柔比星等。微球通过离子键和氢键作用与药物结合，可以精确定量，到达病灶后通过离子交换机制缓慢释放药物，用于治疗肝癌，已获批在国内上市。但微球所加载的这类水溶性小分子抗肿瘤药物虽然疗效很高，但药物毒副作用大，导致患者出现脱发、口腔溃疡等不良反应。因此，药剂学研究者也在不断地尝试新剂型的开发。

目前由高通量药物筛选而得的活性物质有近四成是脂溶性的。脂溶性药物因其在水中的溶解度小，药物难以达到治疗所需的最低浓度，且难以实现剂型的多样化，限制了临床应用。近年来的新药开发越来越倾向提高药物的生物利用度和水溶性。因此，如何提高脂溶性药物在临床的应用、改善治疗效果的同时减小副作用、使脂溶性药物实现剂型多样化，已成为药剂学研究的热点和难点。

在中国发明专利公开号为CN104083340B的发明专利中，发明人提出了一种包埋维A酸的聚乳酸载药微球的制备方法。该方法通过油/水乳化-溶剂挥发法来制备载药微球，制备过程中通过对明胶、吐温、聚乳酸的浓度、内外相体积比、剪切时间、搅拌速度、挥发时间的优化，最终制备了形态光滑、分散性好且粒径均匀的聚乳酸载药微球。微球平均粒径1.3μm左右，最大粒径1.8μm。采用紫外吸收光强度拟合标准曲线测得微球对维A酸的最高包封率为52.42%，与已有报导的载药包封率相比，包封率得到了很大程度的提高。

公开号为CN104138356A的发明专利公开了一种以肉桂醛为交联剂，采用乳化交联法制备的壳聚糖载药微球。该方法将壳聚糖和目标药物溶于质量分数为0.1%～2%的醋酸溶液中，然后将溶解后的溶液逐滴加入含有乳化剂的油相中，于20～70℃匀速搅拌条件下形成油包水乳液。再将溶有肉桂醛的丙酮溶液加入反应体系，搅拌1～5小时后离心，收集粗产品并依次用石油醚、异丙醇洗涤，再置于冷冻干燥机中进行冷冻干燥得到壳聚糖载药微球粉末。实验表明，所制备的微球球形度良好，粒径30～150μm。载药实验表明，微球对阿奇霉素的载药量为20%～25%，包封率高达90～96%，且兼具良好的缓释性能和抗菌性能。

中国科学院长春应用化学研究所公开了一种胰岛素载药微球（公开号CN102397258A），该聚合物微球的主链为聚酯酰胺，侧链同时含有羧基和疏水异丁基基团，其中羧基主要赋予该微球以肠溶性，羧基的去质子化保证了聚酯酰胺微球在胃液的强酸性环境下不溶解且微球有一定的收缩作用，从而保护所加载的胰岛素药物。在小肠的中性条件下，羧基电离使得聚酯酰胺材料逐渐溶解，微球溶蚀，从而释放出包裹的药物。另一方面，疏水异丁基具有调控微球的pH敏感性的作用，同时提高了微球的疏水性，加强与肠细胞膜的作用。因此，该胰岛素载药微球具有良好的pH敏感性，能够实现胰岛素在肠道中的释放与吸收。