[发明专利]一种载脂溶性药物的高分子微球及其制备方法

权利要求书

1.一种载脂溶性药物的高分子微球，其特征是：其以具有良好生物相容性的多羟基聚合物为主链，以至少含有一个疏水基团的两亲性聚合物为支链，在一定条件下发生共聚反应形成接枝共聚物，具体结构如下：

将该接枝共聚物溶解在共同溶剂中，再加入接枝链段的沉淀剂，通过透析法除去原来的共同溶剂，使得剩余溶剂体系成为该接枝段的强不良溶剂，从而迫使接枝共聚物在非共价键的驱动下自组装形成微球。

2.如权力要求1所述载脂溶性药物的高分子微球，其特征是：所述多羟基聚合物为主链上具有1,2-二醇或1,3-二醇结构官能团的聚合物，具体为聚乙烯醇或聚乙二醇。

3.如权力要求1所述载脂溶性药物的高分子微球，其特征是：所述两亲性聚合物为至少含有一个疏水性基团的聚合物，具体为聚乳酸、聚丙烯酸酯、聚异丁烯-1-聚（N,N-二甲基丙烯酰胺）、聚氧乙烯-b-聚门冬氨酸、聚谷氨酸苄酯、聚异丁基乙烯醚或聚2-甲基-2-噁唑啉。

4.如权力要求1所述载脂溶性药物的高分子微球，其特征是：所述疏水基团为含有双键、卤元素、芳基、酯、醚、胺、酰胺中的一个或多个的碳原子数为10～20的烃基。

5.权力要求1所述载脂溶性药物的高分子微球的制备方法，其特征是步骤如下：所述微球的主链为聚乙烯醇，支链为聚乳酸；

（1）接枝共聚物的合成：

a、羟基聚乳酸的制备：称取5.18～20.72g L-丙交酯于聚合管中，加入0.12～0.48g烷基醇和异辛酸亚锡的甲苯溶液5~10mL，加热至熔融，抽真空，充N₂ 10～30min，封管；升温至120～160℃，恒温反应10～30小时；反应结束后冷却至室温，用氯仿溶解聚合物，甲醇沉淀后滤去沉淀物，在真空干燥箱中50～80℃充分干燥20～80h，制得羟基聚乳酸；

b、羧基聚乳酸的制备：将a制备所得羟基聚乳酸和300～500mL饱和二元脂肪酸酐放入烧瓶中，加入二氯甲烷20～100mL，以0.1～0.3g 4-甲基氨基吡啶和3～5mL三乙胺为催化剂，在室温下反应20～40h后将其置于冰浴中，用冷乙醇沉淀后抽滤，在真空干燥箱中50～60℃干燥6～24h，得到羧基聚乳酸；

c、聚乙烯醇-聚乳酸接枝共聚物的制备：将50～100g聚乙烯醇PVA和40～80g步骤b制备的羧基聚乳酸溶于二甲基亚砜中，加入2.0～4.0g催化剂4-甲基氨基吡啶和3.0～6.0g二环己基碳二亚胺偶联剂，在80～100℃油浴中反应12～48h，反应结束后降至室温，抽滤，滤液用盐酸沉淀，所得产物置于真空干燥箱中50～80℃干燥20～40h，得到聚乙烯醇-聚乳酸接枝共聚物PVA-g-PLLA，产品为淡黄色固体；

（2）接枝共聚物的自组装成球：

d、称取100～300g步骤（1）制备所得聚乙烯醇-聚乳酸接枝共聚物PVA-g-PLLA于烧杯中，加入100～300mL二甲基甲酰胺作为溶剂，使其充分溶解后转入8000～14000道尔顿的透析袋中；

e、于5L烧杯中加入500～3000mL去离子水，将步骤d中的透析袋放入去离子水中，室温搅拌20～30小时，期间每隔2～5小时换一次水；透析结束后，倾倒出透析袋内的液体，置于超声波振荡器中0.5～3.0MHZ进行超声振荡1～3min，重复操作3～6次至获得均一分散液；

f、将分散液放置在冰箱中，预冷冻1～3天；待冷冻结束后，将其置于冷冻干燥机中，在-50～-40℃下，冷冻干燥1～3天，即得聚乙烯醇-聚乳酸微球，微球置于2～8℃的冰箱保存。

6.如权利要求5所述载脂溶性药物的高分子微球的制备方法，其特征是：步骤（1）所述烷基醇具体为十六醇；异辛酸亚锡/甲苯溶液的质量浓度为45%。