[发明专利]一种奥泽沙星及其中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种以下通式(Ⅲb)所表示的化合物及其制备方法，也提供了所述通式(Ⅲb)的化合物作为关键中间体用于制备奥泽沙星的用途：

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种奥泽沙星及其中间体的制备方法。

背景技术

奥泽沙星(研究代码：T-3912、M5121)是由日本富山化学工业株式会社(ToyamaChemical Co.,Ltd)合成的非氟喹诺酮类抗菌药。奥泽沙星的化学名为1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲基氨基)吡啶-3-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸，其结构式如下所示：

目前关于奥泽沙星合成方法的相关报道较少，原研公司富山化学工业株式会社的化合物专利文献CN1299356A中公开了以下奥泽沙星的制备方法：

其中化合物3是由卤代杂环通过硼化反应制得，具体如下所示：

在此反应过程中，卤代杂环与硼化试剂在正丁基锂超低温(-78℃)反应条件下制备杂环硼酸中间体，之后再与相应的醇反应得到中间体化合物3。该制备方法反应过程条件苛刻，不易实现工业化。

现有技术已公开的奥泽沙星的制备方法中存在着一定的局限性，如使用剧毒试剂烷基锡、起始原料或中间体的制备过程涉及到正丁基锂超低温反应条件等，因此需要开发一种条件温和、易于工业化的工艺路线。

发明内容

一方面，本发明提供了一种通式(Ⅲb)所示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中，R表示烷基、芳基或芳杂基。

所述“烷基”意指一种非环状直链或支链、不饱和或饱和烃，例如包含从1至10个碳原子、典型地是1至6个碳原子。代表性饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基等；同时饱和支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。不饱和烷基包含在相邻碳原子之间的至少一个双键或者三键(分别称为“烯基”或“炔基”)。代表性直链和支链烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基等；同时代表性直链和支链炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等。

所述“芳基”或“芳杂基”各自独立地任选进一步被一个或多个取代基所取代，取代基选自卤素、腈基、羟基、硝基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、杂环基、芳基、酯基、醚基、酰胺基等。

优选地，R为C_1-6烷基、苯基或取代苯基；最优选地，R为叔丁基、苯基或对甲氧苯基。

在另一方面，本申请提供了一种制备如上所述的通式(Ⅲb)所示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，该方法包括：将式(Ⅳb)化合物加入到反应溶剂中，加入双联频哪醇硼酸酯，在碱和钯催化剂存在条件下反应得到式(Ⅲb)化合物；

其中，X为离去基团，如Cl、Br、I、O-甲磺酰基、O-甲苯磺酰基、O-三氟甲磺酰基。R如上所定义的。

进一步地，所述反应溶剂为有机溶剂，优选地选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种；最优选1,4-二氧六环。

进一步地，所述碱可以为有机碱或无机碱；优选地选自碳酸氢钠、乙酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾、醋酸钠、碳酸氢钾、碳酸钠、乙醇钠、甲醇钠中的一种或多种；最优选乙酸钾。