[发明专利]一种奥泽沙星及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种通式(Ⅲb)所示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中，R表示烷基或芳基。

2.根据权利要求1所述的通式(Ⅲb)所示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于：其中R表示C_1-6烷基、苯基或取代苯基。

3.一种制备如权利要求1或2所述的通式(Ⅲb)所示的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其特征在于所述方法包括：

将式(Ⅳb)化合物加入到反应溶剂中，加入双联频哪醇硼酸酯，在碱和钯催化剂存在条件下反应得到式(Ⅲb)化合物；

其中，X表示Cl、Br、I、O-甲磺酰基、O-甲苯磺酰基、O-三氟甲磺酰基，R如权利要求1或2所定义的。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：其中所述反应溶剂为有机溶剂，选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种；所述碱选自碳酸氢钠、乙酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾、醋酸钠、碳酸氢钾、碳酸钠、乙醇钠、甲醇钠中的一种或多种；所述钯催化剂选自氯化钯、醋酸钯、Pd₂(dba)₃、Pd(dppf)Cl₂、Pd(PPh₃)₄、双三苯基膦二氯化钯的一种或多种。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述式(Ⅳb)化合物与双联频哪醇硼酸酯的摩尔比为1:1至1:1.5范围内；所述式(Ⅳb)化合物与碱的摩尔比为1:1至1:3范围内；所述式(Ⅳb)化合物与钯催化剂的摩尔比为100:1至10:1范围内。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：反应温度为50～100℃，反应时间为1～24小时。

7.一种式(Ⅰ)化合物奥泽沙星的制备方法，其特征在于，主要包括以下步骤：

第一步，将式(Ⅲa)化合物与式(Ⅲb)化合物在碱和钯催化剂存在条件下反应得到式(Ⅱ)化合物；

第二步，式(Ⅱ)化合物在酸性或碱性条件下水解脱除保护基得到式(Ⅰ)化合物奥泽沙星；

其中，R选自烷基或苯基；R₁选自烷基或苯基。

8.根据权利要求7所述的奥泽沙星的制备方法，其特征在于：在第一步中，所述反应溶剂选自1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、甲苯中的一种或多种；所述碱选自碳酸氢钠、乙酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾、醋酸钠、碳酸氢钾、碳酸钠、乙醇钠、甲醇钠中的一种或多种；所述钯催化剂选自氯化钯、醋酸钯、Pd₂(dba)₃、Pd(dppf)Cl₂、Pd(PPh₃)₄、双三苯基膦二氯化钯的一种或多种。

9.根据权利要求7所述的奥泽沙星的制备方法，其特征在于：在第一步中，式(Ⅲa)化合物与式(Ⅲb)化合物的摩尔比为1:1至1:2范围内；式(Ⅲa)化合物与碱的摩尔比为1:1至1:3范围内；式(Ⅲa)化合物与钯催化剂的摩尔比为100:1至10:1范围内；反应温度为80～120℃，反应时间为10～24小时。

10.根据权利要求7所述的奥泽沙星的制备方法，其特征在于：第二步中式(Ⅱ)化合物在碱性条件下水解脱除保护基得到式(Ⅰ)化合物奥泽沙星，所用碱为无机强碱，选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾中的一种或多种；式(Ⅱ)化合物与所用碱的摩尔比为1：5至1：50范围内；反应温度为100～120℃，反应时间为5～7小时。