[发明专利]一种N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法

说明书

本发明属于医药化工技术领域，具体包括一种N‑苄基‑4‑哌啶甲酸的合成方法。该工艺包括以下步骤：4‑哌啶甲酸和氯苄为原料，以1,2‑二氯乙烷为溶剂加热反应，降温后加水洗涤，有机层干燥、过滤浓缩即得N‑苄基‑4‑哌啶甲酸。该合成方法所用溶剂1,2‑二氯乙烷浓缩后收集可循环套用，对环境友好且大大降低了原料成本。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法。

背景技术

N-苄基-4-哌啶甲酸是一种重要的医药和化工中间体，在医药和化工等行业受到广泛关注。在医药领域中，N-苄基-4-哌啶甲酸是长效的阿尔茨海默病的对症治疗药盐酸多奈哌齐的重要中间体。盐酸多奈哌齐是第二代胆碱酯酶抑制剂，其治疗作用是可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。多奈哌齐还有其他机制，包括对肽的处置、神经递质受体或钙离子通道的直接作用；故适用于轻、中度阿尔茨海默型痴呆症。N-苄基-4-哌啶甲酸化学分子式C₁₃H₁₇NO₂，分子量219.28，CAS号10315-07-8；其结构式为

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专利WO2000059502报道以苯甲醛和4-哌啶甲酸为原料反应，NaHB(OAC)₃为还原试剂，需三次连续加料反应52小时；反应后用冰水和浓盐酸处理等得到N-苄基-4-哌啶甲酸的粗品。本方法存在几个问题：苯甲醛反应中容易氧化，反应中应该需要氮气进行保护；还有NaBH(OAc)₃试剂价格昂贵而推高生产成本、反应时间过长等问题。文献Bioorganic Medicinal Chemistry, 24(18), 4324-4338; 2016和GB2351733报道以溴苄进行反应取代，分别以乙腈和二氯甲烷为溶剂反应，水解后得到N-苄基-4-哌啶甲酸收率99%。虽然避免了反应中氧化和反应时间长问题，但是溴苄价格较贵。另外，反应后的溶剂乙腈因与水互溶难以进行回收套用；二氯甲烷虽然可以进行套用，但是因为沸点低所以溶剂回收率低。

另外，GB2351733报道以溴苄为原料，N,N-二异丙基乙胺为缚酸剂反应，得到N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯收率为85%，再水解得到N-苄基-4-哌啶甲酸；总体收率会降低。WO2008031227报道也是先得到N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯，反应后需要用乙酸乙酯和石油醚以1：3的比例过柱进行纯化；水解后得到N-苄基-4-哌啶甲酸。

因此，需要研究稳定和反应时间较短的工艺、工艺中反应的溶剂可以处理后进行套用，对环境友好的N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法。直接以4-哌啶甲酸和价廉的氯苄为原料，1,2-二氯乙烷为溶剂，反应完毕洗涤去除盐，所得有机层干燥浓缩即得N-苄基-4-哌啶甲酸；蒸馏回收的有机溶剂1,2-二氯乙烷可进行循环套用。本发明工艺合成方法所得N-苄基-4-哌啶甲酸收率高、对环境友好且大大降低了原料成本；选取的反应条件明显缩短了反应时间；缩短了生产周期从而也降低了生产成本。

本发明是通过下述的技术方案来实现的：

一种N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法，包括以下步骤：

4-哌啶甲酸和氯苄在缚酸剂条件下在反应溶剂中60-85℃反应8-25h，原料反应完毕后进行后处理，即得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酸。

N-苄基-4-哌啶甲酸的合成反应式如下：

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上述的N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法中，所述反应溶剂为石油醚、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或几种。

优选的，上述的N-苄基-4-哌啶甲酸的合成方法中，所述反应溶剂为1,2-二氯乙烷。