[发明专利]一种苯丁酸钠片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种苯丁酸钠片及其制备方法。

背景技术

尿素循环是一种代谢过程，通过该代谢将人体的氮排出，有6种酶参与该过程，任何一种酶出现缺陷都会使该代谢过程紊乱，导致多余的氮(以氨形式)潴留体内。如果新出生的婴儿在尿素循环过程中这些罕见酶缺乏症中的一种，并且酶缺乏严重的话，则会导致婴儿昏迷或出生几天内死亡。

苯丁酸钠(Sodium Phenylbutyrate)在体内可迅速代谢成苯乙酸盐，可与谷氨酸和氨结合生成苯乙酰谷酰胺，通过肾脏排泄，是含氮废物排泄的一个途径，其可使过高的血氨水平和血谷氨酸浓度下降，以形成苯乙酰谷酰胺的显示增加含氮废物的排泄。作为罕见病用药缺乏临床前和临床数据，但治疗药物可选择性有限，临床上使用苯丁酸钠治疗患有慢性脲循环障碍的出生不到一年的婴儿患者的总体存活率已经达到80％。早期发现并辅以蛋白质限量摄入及适量氨基酸补充，可延长患者存活期和保护认知功能，对成长期发病者可使认知功能正常化，减少高氨血症带来的认知发育障碍的问题。

苯丁酸钠片最早由美国Horizon Pharma公司开发，1996年5月13 日美国FDA通过快速通道批准Sodium Phenylbutyrate Tablets用作辅助治疗因氨基甲酰磷酸合成酶(CPS)、鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)或精氨基琥珀酸合成酶(AS)缺乏而致的慢性尿素循环紊乱导致的高氨血症，商品名为同时被FDA授予罕见药物地位。目前，该药已在瑞典(1999年)、爱尔兰和英国(2000年)、意大利(2001年)以及日本(2012年)等国家仿制上市。此外，国外正对苯丁酸钠作为一种诱导分化恶性肿瘤的新药进行研究，研究表明，其对胶质瘤、前列腺癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤以及化学预防方面都有明显作用，是一种潜在的高效、低毒、广谱诱导分化新药。

目前国内公开号CN106109429A的专利申请中公开了一种采用湿法制粒工艺制备苯丁酸钠片剂的方法，该工艺中使用较多的粘合剂先制备苯丁酸钠湿颗粒，再以40～60℃干燥1.5～3.0小时，最终压制的苯丁酸钠片重为 0.75g～0.85g。

现有制备技术采用湿法制粒工艺，制备过程中需加粘合剂制粒，然后再干燥整粒，中间环节较多，易引起物料吸湿而导致压片粘冲的问题；另外，该工艺干燥过程中耗能较大，成本较高。除此之外，CN106109429A的专利申请中公开的制备工艺加入了大量的粘合剂，导致压制的苯丁酸钠片片重较大，不易于患者服用。本发明提供了一种工艺简单可行，硬度适宜、质量稳定、溶出行为与参比制剂一致、生物利用度高的苯丁酸钠片剂。

发明内容

由于苯丁酸钠原料具有极强的引湿性、且主药所占比例较大，在大生产中容易造成粘冲等问题，使得制剂上存在技术难度，湿法制粒工艺使得制备的中间环节较多，易引起物料吸湿而导致压片粘冲的问题，另外，湿颗粒在干燥过程中耗能较大，成本较高。本发明的片剂硬度适宜、质量稳定、溶出行为与参比制剂一致，本发明的制备工艺简单、商业化生产可行。

本发明提供了一种苯丁酸钠片的制备方法，包括以下步骤：

1)将苯丁酸钠74％、填充剂12.5％～23％和润滑剂0.5％～8％分别过筛，通过多级混合，得到混合物；

2)将混合物进行干法制粒，得到颗粒；

3)将步骤2)中颗粒与过筛后的再次添加的润滑剂2.5％～3.5％混合均匀，压片即得该产品，上述百分比为各成分占原料的质量百分比。

进一步优化，步骤1)中所述多级混合为先将苯丁酸钠与填充剂混合，混合均匀后再加入润滑剂混合。

进一步优化，步骤1)中所述多级混合为将苯丁酸钠与润滑剂混合均匀填充剂在步骤2)干法制粒后加入。

进一步优化，步骤1)所述多级混合中润滑剂分1～3次加入。

进一步优化，步骤1)中苯丁酸钠过60～80目筛，填充剂和润滑剂分别过 60～100目筛。

进一步优化，步骤1)中填充剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、玉米淀粉、无水磷酸氢钙或甘露醇中的一种或多种。

进一步优化，步骤1)和步骤3)中润滑剂为为硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、二氧化硅或硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。

进一步优化，步骤2)中干法制粒的条件，压辊压力为0.5～0.8Mpa，压轮速度为4～10rpm，整粒筛网孔径为0.5～2.0mm。

进一步优化，步骤2)中干法制粒得到粒径小于80目的颗粒数量占颗粒总数量的10％～30％。