[发明专利]一种抑制ROCK的化合物及其应用

说明书

本发明公开了一种式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物。试验表明，本发明的化合物具有良好的ROCK抑制活性，可以有效用于与ROCK活性异常疾病的治疗，为临床治疗与ROCK活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。

技术领域

本发明涉及一种抑制ROCK的化合物及其在治疗与ROCK相关疾病中的应用。

背景技术

Rho属于小分子单聚体GTPase超家族，是Ras超家族的哺乳动物基因同系物，通过其下游最主要的效应分子Rho激酶(Rho-associated coiled-coil containing proteinkinase，ROCK)，来调节细胞肌动蛋白骨架的重组，从而广泛参与细胞有丝分裂、细胞骨架调整、平滑肌细胞收缩、神经再生、肿瘤细胞浸润、细胞凋亡的调节等一系列生物学过程。Rho/ROCK激活后可以作用于多种底物，从而产生生物学过程。最主要的两种底物是肌球蛋白轻链(MLC)和肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)，MLC的磷酸化水平是决定平滑肌收缩程度的一个重要因素。肌球蛋白轻链激酶(MLCK)磷酸化MLC的Ser-19位点，导致平滑肌收缩；MLCP的抑制可以使MLC的磷酸化和平滑肌的收缩进一步增强。ROCK被激活以后，本身可以将MLC磷酸化而发生肌丝收缩作用；同时也能将MLCP磷酸化，使MLCP失活，导致细胞胞浆内MLC磷酸化程度增高，间接促进肌丝收缩。

在动物模型中Rho激酶活性的抑制展现出治疗人类疾病的多种益处，包括心血管疾病如肺动脉高压、高血压、动脉粥样硬化、心脏肥大、高眼压、脑缺血、脑血管痉挛等，和中枢神经系统病症如神经元变性等，以及肿瘤。研究表明ROCK表达和活性在自发性高血压大鼠中有所升高，说明其与这些动物高血压的发生具有关联(Involvement of Rho-kinasein hypertensive vascular disease:a novel therapeutic target in hypertension[J].FASEB J.,2001,15(6):1062-4)。ROCK抑制剂Y-27632可使三种大鼠高血压模型(自发性高血压、肾性高血压、醋酸脱氧皮质酮盐型高血压)中的血压显著降低，而对对照大鼠的血压作用较小(Calcium sensitization of smooth muscle mediated by a Rho-associated protein kinase in hypertension[J].Nature,1997,389(6654):990-4)。也有研究表明ROCK抑制剂对肺动脉高压具有较好的作用(Acute vasodilator effects of aRho-kinase inhibitor,fasudil,in patients with severe pulmonary hypertension[J].Heart,2005:91(3):391-2)。

目前已上市的ROCK抑制剂药物有Asahi Kasei公司的Eril(适用于脑血管痉挛的治疗)和Kowa公司的Glanatec(适用于高眼压症和青光眼的治疗)。其中Glanatec仅在日本上市销售。因此研究开发作用于ROCK的靶向小分子药物研究，得到活性更好、选择性更高、更低毒性和副作用、更经济的ROCK抑制剂，具有十分重要的社会和经济意义。

发明内容

本发明目的之一在于提供一种具有ROCK抑制活性的化合物；

本发明提供了式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：

其中，

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